Levercirrhose

Levercirrose er en kronisk polyetiologisk diffus progressiv leversygdom, der er karakteriseret ved et signifikant fald i antallet af fungerende hepatocytter, stigende fibrose, omstrukturering af den normale struktur af leverparenkym og vaskulært system, fremkomsten af regenererende knuder og den efterfølgende udvikling af leversvigt og portal hypertension.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Dødeligheden af levercirrose varierer fra 14 til 30 tilfælde pr. 100.000 indbyggere i forskellige lande.

På grund af levercirroses irreversibilitet er det primære kriterium for vurdering af dens prævalens i befolkningen ikke så meget sygelighed som dødelighed. I Vesteuropa og USA svinger hyppigheden ifølge obduktionsdata mellem 3-9%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Årsager Levercirrhose

Levercirrose er en progressiv fibrose, der resulterer i diffus forstyrrelse af den normale leverstruktur, og som er karakteriseret ved dannelsen af regenerative knuder omgivet af tæt fibrøst væv. Symptomerne opstår ofte først i mange år og er ofte uspecifikke (appetitløshed, endda anoreksi, træthed og vægttab). Terminale symptomer omfatter portal hypertension, ascites og leversvigt. Diagnosen kræver ofte leverbiopsi. Behandlingen er generelt symptomatisk.

Levercirrose er en af de hyppigste dødsårsager på verdensplan. Årsagerne til denne sygdom er de samme som til fibrose. I udviklede lande skyldes de fleste tilfælde kronisk alkoholmisbrug eller kronisk viral hepatitis. I mange dele af Asien og Afrika udvikler levercirrose sig på baggrund af kronisk infektiøs hepatitis B. Diagnosen af denne sygdom med uklar ætiologi bliver mindre almindelig, da mange årsager er blevet opdaget (for eksempel kronisk hepatitis C, steatohepatitis).

Fibrose er ikke et synonym for cirrose. For eksempel fører medfødt leverfibrose ikke til cirrose; sidstnævnte forekommer heller ikke ved zone 3-fibrose ved hjertesvigt, zone 1-fibrose karakteristisk for galdegangsobstruktion eller interlobulær fibrose observeret ved granulomatøs leversygdom.

Dannelsen af knuder uden fibrose, som observeres ved delvis nodulær transformation af leveren, er heller ikke cirrose.

Ifølge patologiske kriterier er levercirrose en irreversibel diffus proces, der er karakteriseret ved en udtalt fibroserende reaktion, omstrukturering af leverens normale arkitektur, nodulær transformation og intrahepatiske vaskulære anastomoser.

Viral hepatitis

Viral hepatitis er årsagen til udviklingen af viral levercirrose i 10-23,5% af tilfældene. Ifølge EM Tareevs figurative udtryk spiller viral hepatitis samme rolle i udviklingen af levercirrose, som gigt spiller i udviklingen af hjertefejl.

Kronisk hepatitis B, kronisk hepatitis C, kronisk hepatitis D og sandsynligvis kronisk hepatitis G kan resultere i levercirrose. I 30% af tilfældene (og ifølge nogle data - i 50%) udvikler kronisk aktiv viral hepatitis sig til levercirrose. Blandt kroniske HBsAg-bærere udvikles levercirrose i 10% af tilfældene, og ifølge morfologisk undersøgelse af biopsier - i 20-60% af tilfældene. Kronisk hepatitis B omdannes til levercirrose i 2,3% af tilfældene.

Levercirrose udvikler sig hos 20-25% af patienter med kronisk hepatitis C, og med histologisk kontrol af biopsier - hos 50%.

Den mest cirrhotiske er HCV genotype 1b. HCV-levercirrose forbliver kompenseret i mange år og genkendes ikke.

Hovedtræk ved kronisk hepatitis D er dens høje potentiale for cirrose. Levercirrose udvikler sig hos 13-14% af patienter med kronisk hepatitis D, og på et tidligere stadie end ved anden viral hepatitis, nogle gange i løbet af kun et par måneder.

Der er et synspunkt, at levercirrose af viral ætiologi er karakteriseret ved en hurtigere progressionshastighed og dermed en kortere forventet levetid. Ved viral cirrose er dødeligheden 70% allerede 5 år efter diagnosen, og ved alkoholisk cirrose (forudsat at alkoholindtaget er helt ophørt) - 30%.

Autoimmun hepatitis

Autoimmun hepatitis er karakteriseret ved et alvorligt forløb, hyppigheden af dens overgang til levercirrose er højere, og prognosen er meget mere alvorlig end ved viral hepatitis.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kronisk alkoholmisbrug

Kronisk alkoholforgiftning er årsagen til levercirrose i 50% af tilfældene. Sygdommen udvikler sig normalt 10-15 år efter alkoholmisbrugets begyndelse. Ifølge Thaler udvikles levercirrose hos mænd med et dagligt forbrug på 60 g alkohol, hos kvinder - 20 g i den angivne periode.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Genetisk bestemte metaboliske lidelser

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

α1-antitrypsin-mangel

A1-antitrypsin er et glykoprotein, der syntetiseres i leveren. Det hæmmer trypsin, elastase, kollagenase, chymotrypsin og plasmin. Der er 24 alleler af a1-antitrypsin-genet, der nedarves kodominant. Levercirrose findes hos mere end halvdelen af patienter med homozygot a1-antitrypsin-mangel. Koncentrationen af a1-antitrypsin og a2-globulin i patienternes blod reduceres, mens der er aflejringer af a1-antitrypsin i leveren, og der dannes antistoffer mod det. Det antages, at a1-antitrypsin-aflejringer skyldes tidligere nekrose af hepatocytter. Mangel på a1-antitrypsin i blodet og dets aflejringer i hepatocytter forårsager overfølsomhed i leveren over for de skadelige virkninger af alkohol og andre hepatotrope toksiner og forstyrrer syntesen og transporten af proteiner. Oftest udvikles primær biliær levercirrose med a1-antitrypsin-mangel.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Galactose-1-fosfat-uridyltransferase-mangel

Medfødt mangel på galactose-1-fosfat-uridyltransferase fører til udvikling af galaktosæmi. I dette tilfælde dannes levercirrose i tidlig barndom. Mekanismen for udvikling af denne cirrose er ukendt.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Glykogenlagringssygdomme

Medfødt mangel på enzymet amylo-1,6-glykosidase fører til udvikling af glykogenlagringssygdomme og levercirrose.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hæmokromatose og hepatocerebral dystrofi (Wilson-Konovalovs sygdom)

Disse sygdomme er genetisk bestemte og fører til udvikling af levercirrose.

[ 42 ]

Kemiske giftige stoffer og lægemidler

Levercirrose kan udvikle sig under påvirkning af følgende giftige stoffer:

• industrielle giftstoffer (kulstoftetrachlorid, dimethylnitrosamin, chloroform, benzen, nitro- og aminoforbindelser osv.);
• tungmetalsalte (kronisk kviksølvforgiftning osv.);
• svampegifte (phalloidin, phalloin, beta-amanitin) forårsager massiv levernekrose med efterfølgende dannelse af cirrose;
• aflatoksiner (findes i overvintret korn, majs, ris).

Derudover kan nogle lægemidler, når de anvendes over en længere periode, forårsage udvikling af levercirrose:

• methyldopa;
• isoniazid;
• para-aminosalicylsyre (PAS);
• ipraside;
• præparater indeholdende arsenik;
• inderal i høje doser;
• cytostatika (især methotrexat);
• steroide anabolske lægemidler og androgener.

Androgener, anabolske steroider og større beroligende midler kan forårsage biliær cirrose. De andre ovennævnte lægemidler kan føre til udvikling af postnekrotisk levercirrose som følge af akut lægemiddelinduceret hepatitis med submassiv eller lille fokal nekrose.

[ 43 ], [ 44 ]

Obstruktion af ekstrahepatiske og intrahepatiske galdegange

Intrahepatisk galdevejsobstruktion af autoimmun oprindelse fører til udvikling af primær galdevejscirrose. Sekundær galdevejscirrose udvikler sig som følge af langvarig obstruktion af galdeudstrømning på niveau med store intrahepatiske og ekstrahepatiske galdegange (kolelithiasis, inflammatoriske og arsygdomme i fordøjelsesorganerne, forsnævring af galdegangene; tumorer i hepatopankreatoduodenalzonen; medfødte misdannelser i de ekstrahepatiske galdegange, cystisk dilatation af de intrahepatiske galdegange - Caroli syndrom ). Den gunstigste baggrund for udvikling af cirrose er ufuldstændig obstruktion af galdegangen. Levercirrose udvikler sig 3-18 måneder efter obstruktion.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Langvarig venøs overbelastning i leveren

Langvarig venøs blokering i leveren bidrager til udviklingen af levercirrose. Oftest er venøs blokering forårsaget af hjertesvigt (især ved trikuspidalinsufficiens), sjældnere af konstriktiv perikarditis og endoflebitis i levervenerne (Budd-Chiari sygdom).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Kombineret indflydelse af ætiologiske faktorer

Omkring 50% af alle levercirrose udvikles under påvirkning af flere ætiologiske faktorer. De mest almindelige er aktiv viral hepatitis B og alkoholmisbrug, hjertesvigt og kronisk alkoholisme. Andre kombinationer af ætiologiske faktorer er også mulige.

Rendu-Oslers sygdom

Rendu-Oslers sygdom (arvelig hæmoragisk telangiektasi) er en sjælden årsag til levercirrose, som betragtes som en specifik manifestation af denne sygdom og udvikler sig sandsynligvis som følge af medfødt inferioritet i leverens vaskulære system og i forbindelse med udviklingen af arteriovenøse aneurismer.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Kryptogen levercirrose

Levercirrose af ukendt ætiologi (kryptogen) udvikles i 12-40% af tilfældene. Kryptogen cirrose omfatter primær biliær cirrose, levercirrose hos børn i alderen 6 måneder til 5 år i Indien osv.

Andre faktorer kan også forårsage levercirrose:

• Underernæring.
• Infektioner. Malaria plasmodia forårsager ikke skrumpelever. Skrumpelever ved malaria skyldes sandsynligvis underernæring eller viral hepatitis.
• Syfilis kan kun forårsage skrumpelever hos nyfødte.
• Ved schistosomiasis forårsager parasitæggene vækst af fibrøst væv i portalområderne. I nogle lande kan den sande årsag til levercirrose, når den kombineres med schistosomiasis, være en anden sygdom, såsom viral hepatitis C.
• Granulomatose. Fokale granulomer, såsom dem der ses ved brucellose, tuberkulose og sarkoidose, forsvinder med udviklingen af fibrose, men der er ingen regenerative lymfeknuder til stede.
• Kryptogen cirrose er en samlebetegnelse for cirrose af ukendt ætiologi. Forekomsten varierer på tværs af lande; i Storbritannien tegner kryptogen cirrose sig for 5-10% af alle tilfælde af levercirrose, mens forekomsten i lande med en højere prævalens af alkoholisme, såsom Frankrig eller industriområder i USA, er endnu lavere. Diagnosen kryptogen cirrose vil blive mindre almindelig, efterhånden som specifikke diagnostiske tests bliver tilgængelige. Udviklingen af metoder til at detektere HBsAg og antistoffer mod hepatitis C-virus har gjort det muligt at fastslå, at mange tilfælde af cirrose, der tidligere blev betragtet som kryptogene, er forårsaget af viral hepatitis. Påvisning af antistoffer mod mitokondrier og glat muskulatur samt en mere grundig analyse af histologiske forandringer i leveren gør det muligt at tilskrive nogle tilfælde af kryptogen cirrose til autoimmun kronisk hepatitis og PBC. Hos nogle patienter kan kryptogen levercirrose forklares med alkoholisme, som de benægter eller har glemt gennem årene. Hos nogle patienter skal cirrose dog anerkendes som kryptogen.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Patogenese

Der er individuelle forskelle i hastigheden af fibroseprogression med transformation til cirrose, det morfologiske billede af cirrose, på trods af den samme skadelige faktor. Årsagerne til disse forskelle er ukendte.

Som reaktion på skade inducerer vækstregulatorer hepatocellulær hyperplasi (udvikling af regenerative lymfeknuder) og arteriel vækst (angiogenese). Blandt vækstregulatorerne skelnes der mellem cytokiner og levervækstfaktorer (f.eks. epitelvækstfaktor, hepatocytvækstfaktor, transformerende vækstfaktor alfa, tumornekrosefaktor). Insulin, glukagon og intrahepatisk blodgennemstrømning er også bestemmende faktorer for lymfeknudedannelse.

Angiogenese resulterer i dannelsen af nye kar i det fibrøse væv, der omgiver lymfeknuder; disse intervaskulære "broer" forbinder leverarterien og portvenekarrene med levervenerne og genopretter den intrahepatiske blodgennemstrømning. Disse vaskulære forbindelser giver et venøst tilbageløb med relativt lav volumen og højt tryk, der ikke er i stand til at rumme en så stor mængde blod, hvorved portalvenetrykket øges. Disse ændringer i blodgennemstrømningen i lymfeknuder, sammen med kompression af levervenerne og de regenerative lymfeknuder, bidrager til udviklingen af portalhypertension.

Levercirrose kan forårsage højre-til-venstre intrapulmonal shunting og ventilations-/perfusionssvigt, hvilket resulterer i hypoxi. Progressivt tab af leverfunktion fører til leversvigt og ascites. Hepatocellulært carcinom komplicerer ofte levercirrose, især cirrose på grund af kronisk viral hepatitis B og C, hæmokromatose, alkoholisk leversygdom, alfa1-antitrypsinmangel og glykogenlagringssygdom.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Histopatologi

Ved denne sygdom forekommer både nodulær regeneration og fibrose samtidigt. Fuldstændig udannede leverknuder, knuder uden fibrose (nodulær regenerativ hyperplasi) og medfødt fibrose (dvs. udbredt fibrose uden regenerative knuder) er ikke ægte cirrose. Sygdommen kan være mikronodulær eller makronodulær. Den mikronodulære variant er karakteriseret ved ensartet små knuder (< 3 mm i diameter) og tykke, regelmæssige bundter af bindevæv. Som regel mangler knuderne lobulær struktur; de terminale (centrale) levervener og portaltriader er uorganiserede. Over tid udvikles der ofte en makronodulær variant, hvor knuderne har varierende størrelse (fra 3 mm til 5 cm i diameter) og indeholder en forholdsvis normal lobulær struktur af portaltriaderne og centrale vener. Brede fiberbundter af varierende tykkelse omgiver de store knuder. Ødelæggelse af den normale leverarkitektur antyder en koncentration af portaltriader i fiberholdige strenge. Den blandede variant (ufuldstændig intermediær levercirrose) kombinerer elementer fra de mikronodulære og makronodulære varianter.

Patogenesen af levercirrose bestemmes af ætiologiske træk, såvel som mekanismen for selvprogression af cirrose, der er fælles for alle former for denne sygdom.

Viral levercirrose udvikler sig som følge af vedvarende virusinfektion og den deraf følgende immuninflammatoriske proces, den cytopatiske (hepatotoksiske) effekt af hepatitis D-virus og hepatitis C-virus samt udviklingen af autoimmune reaktioner.

I udviklingen af autoimmun levercirrose spiller autoimmune reaktioner hovedrollen, hvilket forårsager en udtalt immuninflammatorisk proces med nekrose af levervæv.

I patogenesen af alkoholisk levercirrose spiller skader på hepatocytter forårsaget af alkohol og dets metaboliske produkt acetaldehyd, udviklingen af en autoimmun inflammatorisk proces (som reaktion på aflejring af alkoholisk hyalin i leveren) og stimulering af fibrose i leveren under påvirkning af alkohol hovedrollerne.

Ved oprindelsen af hjerte- (kongestiv) levercirrose er følgende vigtige: et fald i hjertets minutvolumen, venøs retrograd kongestion, et fald i perfusionstrykket af blod, der kommer ind i leveren, udvikling af hepatocythypoxi, hvilket fører til atrofi og nekrose af hepatocytter, primært i den centrale del af leverlobulerne.

I alle tilfælde af levercirrose er den centrale mekanisme i patogenesen selvprogression af cirrose og stimulering af dannelsen af bindevæv.

Mekanismen for selvprogression af levercirrose er som følger. Den udløsende faktor i morfogenesen af cirrose er død af leverparenkymet. Ved postnekrotisk levercirrose forekommer massiv eller submassiv nekrose af parenkymet. På stedet for døde hepatocytter kollapser reticulin-skelettet, og et organisk ar dannes. Portalvenens kar nærmer sig den centrale vene. Der skabes betingelser for overgangen af blod fra leverarterien og portalvenen til den centrale vene, hvorved man omgår sinusoiderne i de tilstødende ubeskadigede områder af leveren. Under normale forhold leverer portalvenen og leverarterien deres blod gennem terminalpladen til sinusoiderne, der er placeret mellem hepatocytternes bjælker i lobulus, og derefter kommer blodet ind i sinusoiderne i den centrale (lever)vene.

Blodgennemstrømning, der omgår sinusoiderne i ubeskadigede områder af leveren, fører til deres iskæmi og derefter nekrose. Under nekrose frigives stoffer, der stimulerer leverregenerering, og regenereringsnoder udvikles, som komprimerer karrene og bidrager til yderligere forstyrrelse af blodgennemstrømningen i leveren.

Nedbrydningsprodukterne fra hepatocytter stimulerer en inflammatorisk reaktion, der dannes inflammatoriske infiltrater, som spredes fra portalfelterne til de centrale dele af lobulerne og bidrager til udviklingen af postsinusoidal blokade.

Den inflammatoriske proces ved levercirrose er karakteriseret ved intens fibrose. Der dannes bindevævssepta. De indeholder vaskulære anastomoser, der forbinder de centrale vener og portalkanalerne, og lobulus er fragmenteret i pseudolobuli. I pseudolobuli er forholdet mellem portalkarrene og den centrale vene ændret. I midten af pseudolobulierne findes den centrale vene ikke, og der er ingen portaltriader langs periferien. Pseudolobuli er omgivet af bindevævssepta, der indeholder kar, der forbinder de centrale vener med grenene af levervenen (intrahepatiske portocavale shunts). Blod strømmer direkte ind i levervenesystemet, uden om pseudolobuliernes parenkym, hvilket forårsager iskæmi og nekrose. Dette fremmes også af mekanisk kompression af leverens venøse kar af bindevæv.

Regenerationsknuderne har deres egen nydannede portaltrakt, anastomoser udvikles mellem portvenen og leverarterien og levervenen.

I patogenesen af alle typer levercirrose er aktiveringen af lipidperoxidation, dannelsen af frie radikaler og peroxider, som beskadiger hepatocytter og bidrager til deres nekrose, også af stor betydning.

I de senere år har der været rapporter om keillons rolle i patogenesen af levercirrose. Keillons er vævsspecifikke, men ikke-artsspecifikke mitotiske hæmmere, der kontrollerer vævsvækst ved at undertrykke celledeling. De findes i celler i alle væv. Keillons er peptider eller glycopeptider, og deres virkning udføres ved princippet om negativ feedback. Der findes to typer keillons:

• Type I-kaloner forhindrer overgangen af celler, der forbereder sig på at dele sig, fra G-fasen i cellecyklussen til S-fasen;
• Type II-chaloner blokerer overgangen af celler fra G2-fasen til mitose.

Videnskabelige undersøgelser har vist, at leverekstrakt fra patienter med aktiv levercirrose ikke blot ikke har en hæmmende effekt, men endda forårsager betydelig stimulering af hepatocytternes mitotiske aktivitet i den regenererende lever. Dette tyder på, at chaloner fremmer udviklingen af regenererende knuder i levercirrose.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Udvikling af levercirrose

Nekrose forårsager visse forandringer i leveren; de vigtigste af disse er kollaps af leverlobuli, diffus dannelse af fibrøse septa og fremkomsten af regenerative lymfeknuder. Uanset nekroses ætiologi er det histologiske billede ved undersøgelse af leveren altid det samme. Selve nekrosen kan muligvis ikke længere detekteres ved obduktion.

Fibrose udvikles efter hepatocytnekrose. Således opstår der portoportale fibrøse septa efter portal hepatitis i zone 1. Konfluent nekrose i zone 3 fører til udvikling af portocentral fibrose. Fokal fibrose udvikles efter fokal nekrose. Regenerationsnoder dannes i områder med celledød, hvilket forstyrrer leverens normale arkitektur og fører til udvikling af cirrose.

Sinusoiderne bevares langs periferien af regenerationsknuderne i området omkring den portocentrale septa. Blodforsyningen fra portvenen til det fungerende levervæv, især den centrale del af knuderne (zone 3), forstyrres, hvilket kan bidrage til progressionen af cirrose, selv efter at årsagen er elimineret. En patologisk kollagenmatrix dannes i Disse-rummet, hvilket forhindrer normal metabolisme mellem sinusoidernes blod og hepatocytter.

Fibroblaster optræder omkring døde hepatocytter og prolifererende kanaler. Fibrose (kollagenisering) er i starten reversibel, men efter dannelsen af septa i zone 1 og i de lobuler, der ikke indeholder celler, bliver den irreversibel. Lokaliseringen af fibrøse septa afhænger af årsagen til cirrose. For eksempel forårsager jernaflejring ved hæmokromatose fibrose i portalzonen, mens fibrose i zone 3 dominerer ved alkoholisme.

Normalt indeholder leverens bindevævsmatrix kollagen type IV, laminin, heparansulfat, proteoglykan og fibronektin. Alle disse findes i basalmembranen. Leverskade resulterer i en forøgelse af den ekstracellulære matrix, som indeholder kollagen type I og III, som danner fibriller, samt proteoglykaner, fibronektin, hyaluronsyre og andre matrixglykokonjugater.

Dannelsen af et fibrøst ar er et resultat af, at ekstracellulær matrixdannelse er mere udbredt end dens ødelæggelse. Disse er komplekse og flerkomponentprocesser.

Måske vil en bedre forståelse af dem i fremtiden muliggøre udviklingen af nye behandlingsmetoder. Fibrose i de tidlige udviklingsstadier er en reversibel proces; levercirrose, som er karakteriseret ved tværbindinger mellem kollagenfibre og regenereringsnoder, er irreversibel.

Den hepatiske stellatcelle (også kaldet en lipocyt, fedtlagrende celle, Ito-celle eller pericyt) spiller en nøglerolle i fibrogenese. Den er placeret i Disse-rummet mellem endotelceller og den sinusoidvendte overflade af hepatocytter. Lignende perivaskulære celler findes i nyrerne og andre væv. I hvile indeholder de hepatiske stellatceller fedtdråber, der indeholder vitamin A; de indeholder kroppens vigtigste retinoidreserver. Cellerne udtrykker desmin, et filamentdannende protein, der findes i muskelvæv.

Leverskade aktiverer stellatceller. De prolifererer og forstørres, fedtdråber indeholdende retinoider forsvinder fra dem, det ru endoplasmatiske reticulum øges, og et specifikt glatmuskelprotein, α-actin, fremkommer. Antallet af receptorer for cytokiner, der stimulerer proliferation og fibrogenese, stiger. I øjeblikket er de faktorer, der aktiverer stellatceller, dårligt undersøgt. Måske er transformerende vækstfaktor-beta (TGF-beta), der udskilles af Kupffer-celler, af en vis betydning. Derudover kan stellatcelleaktiveringsfaktorer også udskilles af hepatocytter, trombocytter og lymfocytter.

Cytokiner, der virker på aktiverede celler, kan inducere proliferation (f.eks. blodpladeafledt vækstfaktor) og stimulere fibrogenese (f.eks. TGF-beta). En række andre vækstfaktorer og cytokiner virker også på stellatceller, herunder fibroblastvækstfaktor, interleukin-1 (IL-1), epidermal vækstfaktor (EGF) og tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Nogle af disse udskilles af Kupffer-celler såvel som af stellatcellerne selv, hvilket giver autokrin regulering. Derudover påvirkes stellatceller af acetaldehyd, som dannes under alkoholmetabolisme, og af lipidperoxidationsprodukter dannet som følge af de skadelige virkninger af alkohol eller overskydende jern. Thrombin stimulerer stellatcelleproliferation. Skade på den ekstracellulære matrix forårsaget af stellatceller fremmer deres aktivering.

Aktiverede stellatceller (myofibroblaster) får glatte muskelceller som ligner hinanden og er i stand til at trække sig sammen. De syntetiserer endothelin-1, som kan forårsage deres sammentrækning. Således kan disse celler også deltage i reguleringen af blodgennemstrømningen.

En anden ledende faktor i dannelsen af fibrøst væv er ødelæggelsen af matrixproteiner. Dette tilvejebringes af en række enzymer kaldet metalloproteinaser. Der er 3 hovedgrupper af disse enzymer: kollagenaser, gelatinaser og stromelysiner. Kollagenaser ødelægger interstitielt kollagen (type I, II og III), gelatinaser - kollagen i basalmembranerne (type IV) og gelatine. Stromelysiner er i stand til at ødelægge mange andre proteiner, herunder proteoglycaner, laminin, gelatiner og fibronektin. Disse enzymer syntetiseres hovedsageligt i Kupffer-celler og i aktiverede stellatceller. Aktiviteten af metalloproteinaser undertrykkes af vævshæmmere af metalloproteinaser (TIMP'er). Aktiverede stellatceller udskiller TIMP-1 og spiller derfor en vigtig rolle ikke kun i syntesen af fibrøst væv, men også i ødelæggelsen af matrixen. Det er blevet fastslået, at ved alkoholisk leversygdom i de prærhotiske og cirrotiske stadier stiger TIMP-indholdet i blodet.

Efter leverskade bliver tidlige ændringer i matrixen i Disse-rummet meget vigtige - aflejring af kollagen type I, III og V, som udgør fibrillerne, og fibronektin. Sinusoider omdannes til kapillærer ("kapillarisering"), endotelfenestrae forsvinder, hvilket forstyrrer metabolismen mellem hepatocytter og blod. Eksperimentet viste, at stenose af sinusoider øger vaskulær modstand i leveren og forårsager portal hypertension. Progression af fibrose forstyrrer leverarkitekturen og forårsager udvikling af cirrose og portal hypertension.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Cytokiner og vækstfaktorer i leveren

Udover deres involvering i fibrogenese udfører cytokiner mange andre funktioner. Disse proteiner fungerer som hormoner, koordinerer celledifferentiering og opretholder eller genopretter normal homeostase. De sørger ikke kun for intrahepatiske intercellulære interaktioner, men også for leverens forbindelse med andre organer. Cytokiner deltager i reguleringen af metabolismen af aminosyrer, proteiner, kulhydrater, lipider og mineraler. De interagerer også med klassiske hormoner som glukokortikoider. Da mange cytokiner, udover specifikke proinflammatoriske virkninger, fungerer som vækstfaktorer, virker forsøg på at adskille cytokiner og vækstfaktorer noget kunstige.

I leveren, primært i Kupffer-celler, produceres proinflammatoriske cytokiner såsom TNF-α, IL-1 og IL-6. Derudover inaktiveres blodcytokiner i leveren, hvilket svækker deres systemiske virkning. Det er muligt, at forstyrrelsen af denne inaktivering ved cirrose er årsagen til nogle af de immunforstyrrelser, der observeres ved denne tilstand.

Cytokiner dannes ved deltagelse af monocytter og makrofager, der aktiveres af endotoksin, der frigives i tarmen. Endotoxæmi ved cirrose skyldes øget permeabilitet af tarmvæggen og undertrykkelse af aktiviteten af Kupffer-celler, som absorberer endotoksin, neutraliserer og fjerner det. Dette fører til produktion af overskydende monokiner.

Cytokiner er ansvarlige for nogle af de systemiske manifestationer af cirrose, såsom feber og anoreksi. TNF-α, IL-1 og interferon-α øger fedtsyresyntesen, hvilket resulterer i fedtleversygdom.

Cytokiner undertrykker leverregenerering. Under påvirkning af IL-6, IL-1 og TNF-α begynder leveren at syntetisere akutfaseproteiner, herunder C-reaktivt protein, A-amyloid, haptoglobin, komplementfaktor B og alfa1-antitrypsin.

Leveren er kendt for at have en usædvanlig høj regenereringskapacitet, selv efter betydelig skade, såsom viral hepatitis eller som følge af dens resektion. Regenerering begynder med vækstfaktorers interaktion med specifikke receptorer i cellemembraner.

Hepatocytvækstfaktor er den mest kraftfulde stimulator af DNA-syntese i modne hepatocytter, idet den initierer leverregenerering efter skade. Den kan dog syntetiseres ikke kun af leverceller (inklusive stellatceller), men også af celler fra andre væv, såvel som tumorceller. Dens syntese reguleres af mange faktorer, herunder IL-1a, IL-1beta, TGF-beta og glukokortikoider. Under påvirkning af TGF øges også væksten af andre celletyper, såsom melanocytter og hæmatopoietiske celler.

Epidermal vækstfaktor (EGF) dannes i hepatocytter under regenerering. Der er et stort antal EGF-receptorer på hepatocytmembranen; derudover er der receptorer til stede i hepatocytkernen. EGF absorberes mest aktivt i zone 1, hvor regenerering sker særligt intensivt.

Transformerende vækstfaktor a. (TGF-alfa) har en kæderegion, der omfatter 30-40% af molekylets længde, og som er homolog med EGF og kan binde til EGF-receptorer, hvilket stimulerer hepatocytproliferation.

Transformerende vækstfaktor beta1 (TGF-beta1) er sandsynligvis den primære hæmmer af hepatocytproliferation; under leverregenerering udskilles den i store mængder af ikke-parenkymatøse celler. I forsøg på cellekulturer udviste TGF-beta1 både stimulerende og hæmmende virkninger, som afhang af cellernes natur og deres dyrkningsbetingelser.

Absorptionen af aminosyrer fra hepatocytkulturer øges under påvirkning af EGF og falder under påvirkning af TGF-beta.

Indflydelsen af alle vækstfaktorer og cytokiner realiseres kun i interaktion med hinanden; mekanismen for denne interaktion er kompleks, og mængden af information om den vokser hurtigt.

[ 95 ]

Overvågning af fibrogenese

Specifikke proteiner og metaboliske produkter deltager i bindevævsmetabolismen, hvis indhold kan bestemmes, når de kommer ind i plasmaet. Desværre afspejler de data, der opnås på denne måde, aktiviteten af fibrogenese i kroppen som helhed og ikke i leveren.

Under syntesen af type III kollagenfibriller fra prokollagenmolekylet frigives det aminoterminale peptid af type III prokollagen (P-III-P). Dets indhold i serum har ingen diagnostisk værdi, men muliggør overvågning af fibrogenese i leveren, især hos patienter med alkoholisme. Ved kroniske leversygdomme, primær biliær cirrose (PBC) og hæmokromatose kan et forhøjet niveau af P-III-P afspejle inflammation og nekrose snarere end fibrose. Niveauet af dette peptid er forhøjet hos børn, gravide kvinder og patienter med nyresvigt.

Andre stoffer er også blevet undersøgt: propeptid af prokollagen type IV, laminin, undulin, hyaluronsyre, TIMP-1 og integrin-beta 1. Generelt er disse faktorer af videnskabelig interesse og har ingen klinisk betydning. Ved diagnosticering af leverfibrose og cirrose kan serologiske undersøgelser ikke erstatte leverbiopsi.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Patogenese af portal hypertension

Portal hypertension er det vigtigste syndrom ved levercirrose og har en kompleks genese.

Følgende hovedmekanismer er vigtige i udviklingen af portal hypertension:

• postsinusoidal blokering af blodgennemstrømningen i leveren (kompression af portvenens grene af knuder af regenererende hepatocytter eller vækst af fibrøst væv);
• perisinusoidal fibrose;
• tilstedeværelsen af arteriovenøse anastomoser i de intralobulære bindevævssepta (overførsel af leverens arterielle tryk til portvenen);
• portal infiltration og fibrose;
• øget blodgennemstrømning til leveren.

De første tre af disse faktorer fører til en stigning i det intrasinusformede tryk og bidrager til udviklingen af ascites og leversvigt.

De sidste to mekanismer for portal hypertension er ansvarlige for stigningen i det præsinusoidale tryk og udviklingen af ekstrahepatiske manifestationer af portal hypertension.

Som følge af portal hypertension udvikles de vigtigste kliniske manifestationer af levercirrose - portocavale anastomoser, ascites, splenomegali.

En betydelig konsekvens af udviklingen af portokavale anastomoser og omgåelse af leverparenkym er dets delvise funktionelle nedlukning. Dette bidrager igen til udviklingen af bakteriæmi (resultatet af nedlukning af leverens retikulohistiocytiske system, intestinal dysbakteriose og dysfunktion), endotoxinæmi; utilstrækkelig inaktivering af aldosteron, østrogener, histamin; nedsat tilførsel af hepatotrope stoffer ( insulin, glukagon ) til leveren og dysfunktion af hepatocytter.

Den mest alvorlige og prognostisk ugunstige konsekvens af portocaval shunting er eksogen (portocaval) koma.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Patogenese af hepatocellulær insufficiens

Sammen med portal hypertension er hepatocellulær insufficienssyndrom den vigtigste manifestation af levercirrose og er forårsaget af følgende årsager:

• fortsat virkning af den primære patogene (ætiologiske) faktor og autoimmune processer;
• hæmodynamiske forstyrrelser i leveren (bloddræning fra leveren gennem portokavale anastomoser, intrahepatisk blodshunting og nedsat blodtilførsel til leverparenkym, nedsat intralobulær mikrocirkulation).

Som følge af ovenstående faktorer falder massen af fungerende hepatocytter og deres funktionelle aktivitet, hvilket fører til udvikling af hepatocellulær insufficiens, hvis mest alvorlige manifestation er leverkoma.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Symptomer Levercirrhose

Levercirrose kan være asymptomatisk i mange år. Ofte er de første symptomer på levercirrose atypiske (generel svaghed, anoreksi, utilpashed og vægttab). Leveren er normalt palpabel og fast med en stump kant, men nogle gange er den lille og vanskelig at palpere. Lymfeknuder er normalt ikke palpable.

Som regel forårsager underernæring sammen med anoreksi og dårlig kost samt utilstrækkelig udskillelse af galde malabsorption af fedtstoffer og fedtopløselige vitaminer. Patienter med cirrose på grund af alkoholisk leversygdom har typisk mangel på bugspytkirtelenzymer, hvilket bidrager til malabsorption.

Hvis der er kolestase (f.eks. ved primær biliær cirrose), kan der forekomme gulsot, kløe og xanthelasma. Portal hypertension kompliceres af gastrointestinal blødning fra øsofagus- og gastriske varicer, gastropati eller varicøse hæmorider; splenomegali og hypersplenisme; portosystemisk encefalopati og ascites. I sygdommens terminale stadium kan der udvikles leversvigt, hvilket fører til koagulopati, muligvis hepatorenalt syndrom og udvikling af gulsot og hepatisk encefalopati.

Andre kliniske træk kan indikere kronisk leversygdom eller kronisk alkoholmisbrug, men er ikke karakteristiske for levercirrose: muskelsvind, palmar erytem, forstørrelse af parotiskirtlen, hvide negle, Dupuytrens kontraktur, edderkoppeangiomer (normal < 10), gynækomasti, hårtab i armhulen, testikelatrofi og perifer neuropati.

[ 118 ]

Forms

Den internationale klassifikation af kroniske diffuse leversygdomme (World Association for the Study of Liver Diseases, Acapulco, 1974; WHO, 1978) skelner mellem følgende morfologiske former for levercirrose: mikronodulær, makronodulær, blandet (makro-mikronodulær) og ufuldstændig septum.

Hovedkriteriet for opdeling af cirrose er størrelsen af knuderne.

Ved mikronodulær cirrose er leveroverfladen repræsenteret af små knuder, ca. 1-3 mm i diameter, regelmæssigt placeret og af næsten samme størrelse, adskilt af et tyndt (ca. 2 mm bredt) regelmæssigt netværk af arvæv. Mikroskopisk set er tilstedeværelsen af tynde, omtrent lige brede bindevævssepta karakteristisk, der deler leverlaplen i separate pseudolobuler, hvor pseudolobuler af omtrent samme størrelse som regel ikke indeholder portalkanaler og levervener.

Leveren ved mikronodulær cirrose er ikke væsentligt forstørret eller har normale dimensioner. Denne form for cirrose er mest typisk for kronisk alkoholisme, obstruktion af galdegangene, hæmokromatose og langvarig venøs kongestion i leveren.

Ved makronodulær cirrose er leveren normalt skarpt deformeret. Dens overflade er repræsenteret af uregelmæssigt placerede knuder i forskellige størrelser (betydeligt mere end 3 mm, nogle gange op til 5 cm i diameter), som er adskilt af uregelmæssige, forskelligt brede strenge af bindevæv. Mikroskopisk er makronodulær levercirrose karakteriseret ved pseudolobuli i forskellige størrelser; et uregelmæssigt netværk af bindevæv i form af strenge af forskellig bredde, ofte indeholdende tre eller flere tætliggende portaltriader og centrale vener.

Blandet makro-mikronodulær levercirrose kombinerer træk ved mikro- og makronodulær cirrose og repræsenterer i de fleste tilfælde et mellemstadie i overgangen fra mikronodulær cirrose til makronodulær cirrose.

Normalt er antallet af små og store noder med en blandet form næsten lige.

Ufuldstændig septal cirrose er karakteriseret ved tilstedeværelsen af bindevævssepta, der dissekerer parenkymet og ofte ender blindt uden at forbinde portalfeltet med den centrale vene. Regeneration er til stede, men den er diffus snarere end nodulær. Histologisk manifesterer dette sig som dobbeltlagede leverplader og pseudoduktulær proliferation af hepatocytter ("rosetdannelse").

Derudover skelnes der mikroskopisk set mellem monolobulære, multilobulære og monomultilobulære former for levercirrose.

Typisk er mikronodulær levercirrose monolobulær (mikronodulære knuder består af en del af én lobulus); makronodulær er multilobulær (falske lobulus omfatter resterne af mange lobulus); makromikronodulær er monomultilobulær (antallet af mono- og multilobulære lobulus er omtrent ens).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Klassificering af levercirrose

Der findes ingen enkelt klassificering af levercirrose. De fleste specialister anser det for passende at klassificere levercirrose afhængigt af ætiologien, morfologiske karakteristika, stadiet af portal hypertension og hepatocellulær insufficiens, aktiviteten af den inflammatoriske proces og forløbsvarianten.

[ 122 ], [ 123 ]

Diagnosticering Levercirrhose

Levercirrose diagnosticeres, når der påvises flere lymfeknuder i leveren i kombination med fibrose. Dette kan gøres ved direkte visualisering, for eksempel ved laparotomi eller laparoskopi. Det er dog ikke tilrådeligt at udføre laparotomi specifikt til diagnosticering af cirrose, da det kan forårsage leversvigt selv med kompenseret leverfunktion.

Under laparoskopi er knuder synlige på leverens overflade, som kan underkastes målrettet biopsi.

Scintigrafi viser nedsat absorption af radioaktive lægemidler, ujævn fordeling og absorption i milt og knoglemarv. Lymfeknuder visualiseres ikke.

Ved ultralydsundersøgelse (ultralyd af leveren) er tegn på cirrose ujævn tæthed af levervæv og områder med øget ekogenicitet. Caudatuslap er forstørret. Ultralydsdata tillader dog ikke at diagnosticere cirrose, før ascites opstår. Regenerationslymfeknuder kan ligne fokale leverlæsioner. Dynamisk observation eller bestemmelse af alfa-fetoproteinniveauet er nødvendig for at udelukke deres maligne natur.

Diagnose af cirrose og dens komplikationer ved hjælp af computertomografi (CT) er omkostningseffektiv. Abdominal CT gør det muligt at vurdere leverens størrelse og afsløre ujævnheder i dens overflade forårsaget af lymfeknuder. CT-scanninger kan ikke skelne regenerative lymfeknuder fra resten af levervævet. CT-scanninger kan detektere fedtinfiltration, øget levervævstæthed forårsaget af jernaflejring og pladsoptagende læsioner. Efter intravenøs administration af et kontrastmiddel visualiseres portal- og levervenerne, såvel som kollaterale kar og en forstørret milt - pålidelige tegn på portal hypertension. Detektering af store kollaterale kar, som normalt er placeret omkring milten eller spiserøret, tjener som yderligere information til de kliniske tegn på kronisk portosystemisk encefalopati. Ascites kan detekteres. Hvis der er sten i galdeblæren eller den fælles galdegang, kan deres skygger ses på CT-scanninger. CT-scanninger er en effektiv metode til at overvåge forløbet af cirrose. CT-vejledt målrettet leverbiopsi kan udføres med minimal risiko.

Diagnose af cirrose ud fra biopsi kan være vanskelig. Reticulin- og kollagenfarvning kan afsløre en rand af fibrøst væv omkring knuderne.

Fraværet af portalkanaler, forstyrrelse af det vaskulære mønster, detektion af grene af leverarterien, der ikke ledsages af grene af portalvenen, tilstedeværelsen af knuder med fibrøse septa, heterogenitet i størrelsen og udseendet af hepatocytter i forskellige områder og fortykkelse af leverbjælkerne er af diagnostisk betydning.

[ 124 ]

Leverfunktionsvurdering

Leversvigt manifesterer sig ved gulsot, ascites, encefalopati, laveserumalbuminniveauer og protrombinmangel, som ikke kan korrigeres ved administration af K-vitamin.

Portal hypertension diagnosticeres på baggrund af splenomegali og åreknuder i spiserøret, samt øget tryk i portvenen, som kan detekteres ved moderne forskningsmetoder.

Dynamisk overvågning af det kliniske og histologiske billede, samt biokemiske indikatorer for leverfunktionen, giver os mulighed for at vurdere forløbet af cirrose, som kan være progressiv, regressiv eller stabil.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Eksempler på formulering af diagnose for levercirrose

Diagnosen for hver patient bør formuleres med en angivelse af ætiologi, morfologiske forandringer og leverfunktion. Eksempler på detaljerede kliniske diagnoser er givet nedenfor.

1. Stornodulær progressiv cirrose som følge af hepatitis B med hepatocellulær insufficiens og portal hypertension.
2. Smånodulær regressiv alkoholisk cirrose med hepatocellulær insufficiens og minimale tegn på portal hypertension.
3. Blandet små- og stornodulær progressiv cirrose på grund af galdevejsstriktur med mild hepatocellulær insufficiens og portal hypertension.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Laboratorie- og instrumentelle data ved levercirrose

1. Fuldstændig blodtælling: anæmi (normalt med dekompenseret levercirrose), med udvikling af hypersplenismesyndrom - pancytopeni; i perioden med forværring af cirrose - leukocytose (et skift i leukocytformlen til venstre er muligt), øget ESR.
2. Generel urinanalyse: i sygdommens aktive fase, såvel som med udviklingen af hepatorenalt syndrom - proteinuri, cylindruri, mikrohæmaturi.
3. Blodbiokemi: Ændringer er mere udtalte i de aktive og dekompenserede faser af levercirrose, såvel som med udviklingen af hepatocellulær insufficiens. Hyperbilirubinæmi med en stigning i både konjugerede og ukonjugerede fraktioner af bilirubin; hypoalbuminæmi, hyper alfa2- og y-globulinæmi; høje thymol- og lave sublimat-testværdier; hypoprothrombinæmi; nedsat urinstof- og kolesterolniveau; høj aktivitet af alaninaminotransferase, y-glutamyltranspeptidase og organspecifikke leverenzymer: fructose-1-phosphat aldolase, arginase, nukleotidase, ornithincarbamoyltransferase; med aktiv levercirrose er biokemiske manifestationer af den inflammatoriske proces udtalte - indholdet af haptoglobin, fibrin, sialinsyrer, seromucoid i blodet stiger; Indholdet af procollagen-III-peptid, en forløber for kollagen, er forhøjet, hvilket indikerer sværhedsgraden af bindevævsdannelsen i leveren (normalt varierer indholdet af aminoterminalt procollagen-III-peptid fra 5 til 12 ng/ml).
4. Immunologisk blodprøve: nedsat mængde og aktivitet af T-lymfocytsuppressorer, forhøjede immunglobulinniveauer, overfølsomhed af T-lymfocytter over for leverspecifikke lipoproteiner. Disse ændringer er mere udtalte i den aktive fase af levercirrose.
5. Ultralyd af leveren: I de tidlige stadier af levercirrose opdages hepatomegali, leverparenkym er homogent, undertiden hyperekkoisk. Efterhånden som sygdommen skrider frem, viser mikronodulær levercirrose en homogen stigning i parenkymets ekogenicitet. Ved makronodulær cirrose er leverparenkym heterogent, der opdages regenerationsnoder med øget tæthed, normalt mindre end 2 cm i diameter, uregelmæssigheder i leverkonturerne er mulige på grund af regenerationsnoder. AI Shatikhin og IV Makolkin (1983) foreslår, at ekkoinklusioner op til 1 cm i diameter betegnes som småfokale, og mere end 1 cm - som storfokal akustisk heterogenitet. I dette tilfælde svarer småfokal infertilitet oftere til mikronodulær levercirrose, storfokal - til makronodulær cirrose, og tilstedeværelsen af heterogenitet i begge størrelser - til blandet makromikronodulær levercirrose. Efterhånden som fibrosen skrider frem, falder størrelsen af den højre leverlap, og venstre og caudatuslap øges. I den terminale fase af cirrose kan leveren reduceres betydeligt i størrelse. Der opdages også en forstørret milt og manifestationer af portal hypertension.
6. Laparoskopi. Makronodulær levercirrose har følgende karakteristiske billede - store (mere end 3 mm i diameter) knuder med rund eller uregelmæssig form bestemmes; dybe gråhvide ardannelser i bindevævet mellem knuderne; nydannede knuder er lyserøde, og de, der er dannet tidligere, er brunlige. Mikronodulær levercirrose er karakteriseret ved mindre deformation af leveren. Leveren har en lyserød eller grålig-lyserød farve, knuder på højst 0,3 cm i diameter bestemmes. I nogle tilfælde er regenererende knuder ikke synlige, kun fortykkelse af leverkapslen observeres.
7. Leverbiopsi. Mikronodulær levercirrose er karakteriseret ved tynde, lige brede bindevævssepta, der dissekerer leverlobulen i separate pseudolobuli af omtrent samme størrelse. Pseudolobuli indeholder kun lejlighedsvis portalkanaler og levervener. Hver lobul eller de fleste af dem er involveret i processen. Regenerationsknuder overstiger ikke 3 mm. Makronodulær levercirrose er karakteriseret ved pseudolobuli af varierende størrelse, et uregelmæssigt netværk af bindevæv i form af strenge af varierende bredde, som ofte indeholder tætliggende portaltriader og centrale vener. Blandet makromikronodulær levercirrose kombinerer træk ved mikro- og makronodulær cirrose.

Ufuldstændig septal cirrose er karakteriseret ved følgende manifestationer:

• bindevævssepta, der dissekerer parenkymet (ofte ender blindt uden at forbinde portalfeltet med den centrale vene);
• regenerative knuder er ikke synlige;
• Regenerering bliver diffus i naturen og manifesterer sig i form af dobbeltrækkede leverplader og pseudoduktulær proliferation af hepatocytter.

7. Radioisotopscanning afslører hepatomegali, diffuse forandringer i leveren og splenomegali. Radioisotophepatografi afslører et fald i leverens sekretoriske-ekskretoriske funktion.
8. Ved viral levercirrose påvises markører for hepatitis B-, C- og D-virus i blodserumet.
9. FEGDS og røntgenundersøgelse af spiserør og mavesæk afslører åreknuder i spiserør og mavesæk, kronisk gastritis og hos nogle patienter mavesår eller sår på tolvfingertarmen.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Kliniske og morfologiske forhold

1. Ernæringsmæssige karakteristika. Ved cirrose falder fedtreserver og muskelmasse ofte, især hos alkoholikere og hos patienter, der tilhører børnegruppe C. Muskelatrofi skyldes et fald i proteinsyntesen i musklerne, hvilket er forbundet med en forstyrrelse af proteinmetabolismen i kroppen som helhed. Efterhånden som sygdommen skrider frem, stiger kroppens energiforbrug i hvile. Dette mønster fortsætter selv efter levertransplantation, hvis patienten har dårlig ernæring.

Patienter med levercirrose kan have nedsat smags- og lugtesans. Utilstrækkelig opmærksomhed fra patienter (især dem, der lider af alkoholisme) på mundhulens tilstand og dens hygiejne fører til hyppig skade på tænder og parodontium, selvom levercirrose i sig selv ikke prædisponerer for sådanne sygdomme.

2. Øjensymptomer: Patienter med levercirrose har en højere forekomst af øjenlågsretraktion og forsinkelse af det øvre øjenlåg sammenlignet med den generelle befolkning.

Der er ingen tegn på sygdom i skjoldbruskkirtlen. Niveauet af frit thyroxin i serum er normalt.

3. Forstørrelse af parotis spytkirtlerne og Dupuytrens kontraktur kan også forekomme ved alkoholisk cirrose.
4. Clubbing og hypertrofisk osteoartropati kan komplicere cirrose, især biliær cirrose. De kan være forårsaget af blodpladepropper, der let passerer gennem pulmonale arteriovenøse shunts ind i det perifere kredsløb og tilstopper kapillærer, hvorved blodpladeafledt vækstfaktor frigives.
5. Muskelkramper udvikler sig betydeligt hyppigere ved cirrose end hos personer med en sund lever. Deres hyppighed korrelerer med tilstedeværelsen af ascites, lavt gennemsnitligt arterielt tryk og plasmareninaktivitet. Muskelkramper behandles ofte med succes med oral kininsulfat. En stigning i det effektive cirkulerende blodvolumen kan opnås ved ugentlige transfusioner af humant albumin.
6. Steatorrhea er almindelig selv uden pankreatitis eller alkoholisme. Det kan være forårsaget af nedsat udskillelse af galdesyrer fra leveren.
7. Splenomegali og dilaterede venøse kollateraler i den forreste abdominalvæg indikerer normalt tilstedeværelsen af portalhypertension.
8. Bugvægsbrok med ascites er almindelige. De bør ikke behandles radikalt, medmindre de er livstruende, eller hvis ascites ikke er tilstrækkeligt kompenseret.
9. Gastrointestinale symptomer. Åreknuder påvises ved endoskopi. I et studie med 324 patienter med levercirrose blev der fundet mavesår hos 11%. Sår udviklede sig endnu hyppigere hos HBsAg-bærere. I 70% af tilfældene var de asymptomatiske. Sår udviklede sig oftere i tolvfingertarmen end i maven, helede langsommere og recidiverede oftere end hos patienter uden cirrose.

Dysbakteriose i tyndtarmen ved alkoholisk cirrose udvikler sig i 30% af tilfældene, oftere i nærvær end i fravær af ascites (37% versus 5%).

10. Primær leverkræft er en almindelig komplikation ved alle former for cirrose, med undtagelse af biliær og kardiogen cirrose. Det menes, at metastaser fra tumorer til leveren er sjældne, da ekstrahepatiske tumorer sjældent udvikles ved cirrose. Men når man sammenligner hyppigheden af metastatiske levertumorer hos patienter med og uden cirrose, blev det konstateret, at tilstedeværelsen af cirrose ikke påvirker den.
11. Galdesten. Ultralydsundersøgelse af patienter med kronisk leversygdom afslørede galdesten (normalt pigmenterede) hos 18,59% af mændene og 31,2% af kvinderne, hvilket er 4-5 gange mere almindeligt end i befolkningen. Tilstedeværelsen af sten påvirker ikke overlevelsen. Et lavt forhold mellem galdesyrer og ukonjugeret bilirubin og et meget højt niveau af monokonjugeret bilirubin i galden prædisponerer for udvikling af pigmentsten. Ved ukompliceret galdestenssygdom bør kirurgisk behandling undgås, da risikoen for kirurgi er meget høj.
12. Kronisk tilbagevendende pankreatitis og forkalkning af bugspytkirtlen er almindelige ved alkoholisk leversygdom.
13. Skade på det kardiovaskulære system. Hos patienter med levercirrose udvikles åreforkalkning i koronararterierne og aorta sjældnere end i den generelle befolkning. Myokardieinfarkt forekommer næsten 4 gange sjældnere hos obduktionspatienter med levercirrose end hos personer uden cirrose. Ved levercirrose øges hjerteminutvolumen og hjertefrekvensen, mens den samlede perifere vaskulære modstand og arterielt tryk falder. Under en belastningstest når de maksimale værdier for hjertefrekvens og hjerteminutvolumen ikke de forventede værdier, og der ses tegn på dysfunktion i det autonome nervesystem. På grund af nedsat vaskulær tonus er kredsløbssystemets og nyrernes reaktion på en stigning i det cirkulerende blodvolumen utilstrækkeligt udtrykt. Dette skyldes delvist et fald i følsomheden over for katekolaminer og en stigning i syntesen af nitrogenoxid i karvæggen. Hos patienter med levercirrose, der tilhører børnegruppe C, er indholdet af nitrogenoxid i udåndet luft 2 gange højere end hos raske mennesker.
14. Nyreskade. Ved alle former for levercirrose er blodcirrose i nyrerne forringet. Især er blodforsyningen til cortex forringet, hvilket bidrager til udviklingen af hepatorenalt syndrom. Arteriel hypotension og shock, der observeres i den terminale fase af cirrose, forårsager akut nyresvigt.

I glomeruli er der en fortykkelse af mesangiet og i mindre grad kapillærvæggene (cirrhotisk glomerulosklerose). IgA-aflejringer findes ofte i mesangiet, især ved alkoholisme. Disse forandringer forekommer normalt latent, men kan undertiden ledsages af en proliferativ reaktion og kliniske manifestationer af glomerulært svigt. Kryoglobulinæmi og membranoproliferativ glomerulonefritis udvikles på baggrund af kronisk hepatitis C.

15. Infektiøse komplikationer. Ved levercirrose falder den fagocytiske aktivitet af cellerne i det retikuloendoteliale system, hvilket delvist skyldes portosystemisk shuntning af blod. Som følge heraf udvikles der ofte bakterielle infektioner (normalt forårsaget af tarmmikrofloraen). Disse komplikationer observeres årligt hos 4,5% af patienter med levercirrose.

Sepsis observeres ofte i den terminale fase af cirrose; det bør udelukkes i alle tilfælde af feber og forværring af patientens tilstand. Sepsis kan ofte ikke diagnosticeres rettidigt. Muligheden for spontan bakteriel peritonitis bør ikke glemmes. En følsom indikator for infektion under indlæggelse af patienter med dekompenseret cirrose kan være niveauet af IL-6 i plasma (mere end 200 pg/ml).

Forekomsten af tuberkulose hos patienter med levercirrose er faldet, men tuberkuløs peritonitis forekommer stadig og forbliver ofte uopdaget. Det er også blevet bemærket, at luftvejsinfektioner hos patienter med levercirrose er blevet mildere.

16. Lægemiddelmetabolisme. Leverbiopsi viser nedsat lægemiddelmetabolisme på grund af et fald i antallet af fungerende hepatocytter. Den metaboliske aktivitet af de resterende hepatocytter er ikke reduceret.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Histokompatibilitetsantigener (HLA)

HLA-B8-antigenet påvises hos 60% af patienter med kronisk hepatitis, som ikke har HBsAg. Disse er typisk kvinder under 40 år, for hvem kortikosteroidbehandling giver mulighed for at opnå remission. Serologisk testning afslører uspecifikke antistoffer og et højt niveau af y-globuliner. Ved HBsAg-positiv kronisk hepatitis påvises HLA-B8-antigenet med en hyppighed, der er karakteristisk for den generelle befolkning. Endnu oftere findes Dw3-antigenet af klasse II i HLA-systemet hos patienter med HBsAg-negativ kronisk hepatitis.

Ved alkoholisk leversygdom er der forskelle i hyppigheden af påvisning af HLA-antigener afhængigt af regionen.

Der er etableret en forbindelse mellem idiopatisk hæmokromatose og A3-, B7- og B14-antigenerne i HLA-systemet. Tilstedeværelsen af en genetisk forbindelse med A- og B-HLA-antigenerne gør det muligt at identificere en høj risiko for sygdommen hos patientens brødre og søstre.

Data om sammenhængen mellem primær biliær levercirrose og klasse II-antigener i HLA-systemet er modstridende.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Hyperglobulinæmi

Kronisk leversygdom ledsages af en stigning i niveauet af globuliner, især y-globuliner, i serum. Elektroforese afslører normalt en polyklonal karakter af hyper-y-globulinæmi, selvom den i sjældne tilfælde kan være monoklonal. Stigningen i niveauet af y-globuliner forklares delvist af en stigning i niveauet af vævsautoantistoffer, for eksempel mod glat muskulatur. Hovedårsagen er forstyrrelsen i clearance af intestinale antigener fra den berørte lever. Ved levercirrose stiger niveauet af antistoffer mod antigener produceret i mave-tarmkanalen, især mod Escherichia coli-antigener, i serum. Disse antigener passerer uden om leveren, passerer gennem portosystemiske anastomoser eller gennem intrahepatiske shunts dannet omkring lymfeknuder i leveren. Når de kommer ind i den systemiske cirkulation, stimulerer de produktionen af antistoffer, især i milten. Systemisk endotoxæmi kan udvikle sig på lignende måde. Derudover kan IgA og deres komplekser med antigener komme ind i den systemiske cirkulation. Ved kroniske leversygdomme falder aktiviteten af T-suppressorer, som undertrykker B-lymfocytter, hvilket bidrager til en øget produktion af antistoffer.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Diagnostisk værdi af leverbiopsi

Punkturbiopsi kan spille en nøglerolle i at fastslå ætiologien for levercirrose og bestemme dens aktivitet. Hvis der er kontraindikationer for biopsi (f.eks. ascites eller blodstørkningsforstyrrelser), bør den udføres gennem halsvenen. For at vurdere sygdommens progression tilrådes det at udføre en dynamisk biopsi.

For at opnå tilstrækkeligt store prøver af levervæv og for at undgå skader på andre organer (især galdeblæren) ved levercirrose er målrettet biopsi med en skarp nål under visuel kontrol under ultralyd eller CT indiceret.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Behandling Levercirrhose

Generelt er behandlingen af levercirrose symptomatisk og består af eliminering af skadelige stoffer, terapeutisk ernæring (inklusive yderligere vitaminer) og behandling af de vigtigste manifestationer og komplikationer. Alkohol og hepatotoksiske lægemidler bør undgås. Doser af lægemidler, der metaboliseres i leveren, bør reduceres.

Patienter med spiserørs- og gastriske varicer kræver passende behandling for at forhindre blødning. Et positivt behandlingsresultat kan efterfølgende bremse progressionen af leverfibrose. Levertransplantation bør udføres ved leversvigt i slutstadiet hos egnede kandidater.

Nogle syge mennesker fortsætter med at misbruge alkohol. Læger bør være forberedte på udvikling af abstinenssyndrom under indlæggelse.

Kompenseret levercirrose kræver dynamisk overvågning for rettidig opdagelse af levercellesvigt. Behandling af levercirrose er kun effektiv, hvis der følges en afbalanceret kost, og alkoholforbrug afholdes.

Hvis patienten ikke er udmattet, er det tilstrækkeligt at tage 1 g protein pr. 1 kg kropsvægt. Methionin eller forskellige leverbeskyttere bør ikke ordineres yderligere. Afvisning af smør og andre fedtstoffer, æg, kaffe og chokolade har ingen terapeutisk værdi.

Ved stabil cirrose er der ikke behov for at anbefale yderligere indtagelse af forgrenede aminosyrer. Ved svær dystrofi er det nyttigt at supplere den sædvanlige kost med hyppig, uplanlagt indtagelse af små portioner mad. Fuldstændig enteral ernæring i 3 uger ledsages af en stigning i albuminniveauet og en forbedring af det prognostiske indeks bestemt af Child-kriteriesystemet.

Ved udvikling af leverinsufficiens, ledsaget af ødem og ascites, anbefales det at begrænse natriumindtaget med mad og ordinere diuretika; hvis der opstår encefalopati, er det nødvendigt at begrænse proteinindtaget og ordinere laktulose eller laktitol.

Portal hypertension kan kræve særlig behandling.

Lægemidler til forebyggelse af leverfibrose

Et af målene med behandling af levercirrose er at blokere kollagensyntesen.

Sekretion af prokollagen kræver polymerisering af mikrotubuli. Denne proces kan blokeres af lægemidler, der forstyrrer mikrotubuluskomplekser, såsom colchicin. Colchicin i en dosis på 1 mg/dag i 5 dage om ugen har vist sig at øge overlevelsen. I dette studie havde patienter behandlet med colchicin dog initialt højere serumalbuminniveauer end kontrolgruppen; derudover var patienterne mindre compliante med behandlingen, og mange blev ikke opfølgningsresultater ved langtidsopfølgning. Undersøgelsen er ikke tilstrækkeligt konkluderende til at anbefale langvarig brug af colchicin ved cirrose. Lægemidlet er dog relativt sikkert, da diarré er den eneste rapporterede bivirkning.

Kortikosteroider hæmmer, sammen med deres antiinflammatoriske virkning, propylhydroxylase. De undertrykker kollagensyntesen, men hæmmer også prokollagenase. De anvendes ved autoimmun kronisk hepatitis.

En række lægemidler er blevet foreslået til behandling af leverfibrose, såsom γ-interferon og andre propylhydroxylasehæmmere, såsom HOE 077. Kliniske undersøgelser af deres effektivitet er ikke blevet udført.

Det forventes, at der kommer lægemidler, der aktiverer ekstracellulære proteaser og sikrer nedbrydning af kollagen. I fremtiden kan den nyeste behandling af levercirrose blive udviklet - genterapi, som muliggør direkte blokering af syntesen af bindevævsproteiner.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Kirurgisk behandling af levercirrose

Ved levercirrose er enhver operation ledsaget af en høj risiko for komplikationer og død. Den operative dødelighed ved cirrose uden blødning er 30 %, og 30 % af de overlevende patienter udvikler komplikationer. I patientgrupperne A, B og C ifølge Child er den operative dødelighed henholdsvis 10, 31 og 76 %. Prognosen er især ugunstig efter operationer på galdegangene, ved mavesår og efter kolonresektion. Ugunstige prognostiske faktorer omfatter lave serumalbuminniveauer, samtidige infektioner og en stigning i protrombintiden.

Hvis en patient er planlagt til en levertransplantation, bør de ikke gennemgå en operation i den øvre mave-tarmkanal, da dette gør transplantationen vanskeligere.

Der beskrives succesfulde segmentale resektioner af små hepatocellulære carcinomer, der dannes i leveren under cirrose.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Kliniske retningslinjer for behandling af levercirrose

Behandling af levercirrose involverer mange aspekter, og behandlingsplanen bør skræddersys til den enkelte patient under hensyntagen til sværhedsgraden af cirrose, dens årsager og tilhørende faktorer. Nedenfor er generelle kliniske retningslinjer for behandling af levercirrose:

1. Behandling af den underliggende sygdom:

   • Hvis skrumpelever er forårsaget af alkohol, er det vigtigt at stoppe med at drikke alkohol.
   • Hvis cirrose er forårsaget af viral hepatitis (hepatitis B eller C), bør behandlingen sigte mod at undertrykke virussen med antivirale lægemidler.
   • Andre årsager til cirrose, såsom fedtleversygdom eller autoimmune sygdomme, bør også behandles med passende metoder.

2. Korrekt ernæring:

   • Patienter med cirrose rådes til at følge en kost, der letter belastningen på leveren. Dette omfatter reduktion af indtaget af salt, fedt og sukker.
   • Nogle patienter kan have brug for særlige diæter, såsom proteinrige diæter, for at opfylde deres ernæringsbehov.

3. Inspektion og overvågning:

   • Regelmæssige kontrolbesøg hos en læge, gastroenterolog eller hepatolog er nødvendige for at overvåge leverens tilstand og behandlingens effektivitet.
   • Udførelse af leverfunktionstests, herunder blodprøver og leverenzymniveauer.

4. Forebyggelse af komplikationer:

   • Levercirrose kan forårsage forskellige komplikationer, såsom intraabdominal blødning, ascites (væskeophobning i bughulen), vaskulær plexus i leveren og andre. Behandling og forebyggelse af disse komplikationer kan kræve lægemiddelbehandling eller procedurer.

5. Undgå medicin og stoffer, der er skadelige for leveren:

   • Patienter med cirrose bør undgå medicin og stoffer, der kan skade leveren.
   • Ukontrolleret brug af stoffer, alkohol, nikotin og andre skadelige stoffer kan forværre levertilstanden.

6. Levertransplantation:

   • I tilfælde af svær cirrose, der ikke reagerer på konservativ behandling, kan levertransplantation være nødvendig. Patienterne bør undersøges og forberedes til transplantation.

7. Forebyggelse af infektioner:

   • Patienter med cirrose kan rådes til at få hepatitis A- og B-vaccinationer for at forhindre yderligere leverskade.

Det er vigtigt at understrege, at behandling af levercirrose kræver en individuel tilgang og bør udføres under lægens opsyn. Patienter med levercirrose bør følge alle anbefalinger og regelmæssigt konsultere en lægespecialist for effektivt at kunne håndtere deres tilstand.

Vejrudsigt

Levercirrose har ofte en uforudsigelig prognose. Den afhænger af en række faktorer, såsom ætiologi, skadens sværhedsgrad, tilstedeværelsen af komplikationer, samtidige sygdomme, kropstilstand og behandlingens effektivitet.

Patienter, der fortsætter med at drikke alkohol, selv i små mængder, har en meget dårlig prognose. Child-Turcotte-Pugh-klassifikationen bruges til at vurdere sygdommens sværhedsgrad, kirurgisk risiko og den samlede prognose baseret på kliniske og laboratoriedata.

Det antages generelt, at levercirrose er irreversibel, men observationer hos patienter med hæmokromatose og Wilsons sygdom viser, at fibrose kan reverseres med behandling, så konceptet om irreversibilitet af levercirrose er ikke blevet bevist.

Levercirrose udvikler sig ikke altid; behandling kan stoppe dens videre udvikling.

Udviklingen af levertransplantationsmetoder har øget kravene til at forudsige forløbet af cirrose: for at kunne henvise en patient til operation rettidigt er det nødvendigt at kende den mest præcise prognose.

Child-prognostiske kriteriesystem (gruppe A, B og C) tager højde for tilstedeværelsen af gulsot, ascites, encefalopati, serumalbuminniveau og ernæringskvalitet. Det giver mulighed for en forholdsvis præcis korttidsprognose. I det modificerede Child-Pugh-prognostiske system tages der i stedet for ernæringskvaliteten hensyn til protrombinniveauet og sværhedsgraden af de anførte tegn i punkter. Baseret på det samlede antal punkter tildeles patienterne en af grupperne: A, B eller C, men litteraturdataene er tvetydige, da vurderingen af tegn i punkter er vilkårlig.

Det prognostiske indeks beregnes ud fra Cox proportionale hazardregressionsmodel. En ugunstig prognose indikeres af en stigning i protrombintid, betydelig ascites, gastrointestinal blødning, højere alder, dagligt højt alkoholindtag, høj bilirubin- og høj alkalisk fosfataseaktivitet, lavt albumin og dårlig ernæring.

I et stort studie udført i Syditalien var forekomsten af dekompensation hos patienter med levercirrose 10 % om året. Den første manifestation af dekompensation var normalt ascites. Ved dekompenseret cirrose var 6-års overlevelsesraten 21 %. Signifikante tegn på øget risiko for død var højere alder, mandligt køn, encefalopati, blødning, øsofageale varicer, øget protrombintid, HBsAg- bærerskab og naturligvis hepatocellulært karcinom.

Efter den første episode af spontan bakteriel peritonitis er 1-års overlevelsesraten for patienter med levercirrose 30-45%. Leverfunktionstest giver normalt ikke yderligere prognostisk information sammenlignet med Child-kriteriesystemet, selvom aminopyrin-åndedrættesten har vist sig at være nyttig for patienter med alkoholisk levercirrose, der tilhører Child-prognostiske grupper A og B.

Prognostisk værdi af individuelle faktorer:

1. Ætiologi af cirrose. Ved alkoholisk cirrose giver fuldstændig afholdenhed fra alkohol en bedre prognose end ved kryptogen cirrose.
2. Hvis årsagen til dekompensation er blødning, infektion eller alkoholforbrug, er prognosen bedre end ved spontan dekompensation, fordi den provokerende faktors virkning kan elimineres.
3. Behandlingseffektivitet. Hvis der ikke er nogen forbedring inden for 1 måned efter indlæggelse, er prognosen ugunstig.
4. Gulsot, især vedvarende, er et ugunstigt prognostisk tegn.
5. Neurologiske komplikationer. Betydningen af disse komplikationer afhænger af arten af deres forekomst. Således indikerer neurologiske lidelser, der udvikler sig på baggrund af progressiv hepatocellulær insufficiens, en dårlig prognose, mens lidelser, der udvikler sig langsomt og er forbundet med portosystemisk shunting, let kan korrigeres ved at begrænse proteinindtaget i kosten.
6. Ascites forværrer prognosen, især hvis behandlingen kræver høje doser af diuretika.
7. Leverstørrelse: Jo større leveren er, desto bedre er prognosen, da flere fungerende celler bevares.
8. Blødning fra øsofagusvaricer. Sammen med vurdering af hepatocytfunktionen er det nødvendigt at bestemme sværhedsgraden af portalhypertension. Hvis hepatocytfunktionen bevares, vil patienten være i stand til at tolerere blødning tilfredsstillende; hvis funktionen er nedsat, kan der udvikles leverkoma med dødelig udgang.
9. Biokemiske parametre. Hvis serumalbuminniveauet er under 2,5 g%, er prognosen ugunstig. Hyponatriæmi under 120 mmol/l, hvis det ikke er forbundet med diuretikaadministration, indikerer også en dårlig prognose. Transaminaseaktivitet og serumglobulinniveauer har ingen prognostisk værdi.
10. Vedvarende hypoprothrombinæmi, ledsaget af spontan dannelse af hæmatomer og blå mærker, er et dårligt prognostisk tegn.
11. Vedvarende arteriel hypotension (systolisk blodtryk under 100 mmHg) er et dårligt prognostisk tegn.
12. Histologiske forandringer i leveren. Biopsi gør det muligt at vurdere sværhedsgraden af nekrose og inflammatorisk infiltration. I tilfælde af fedtleverinfiltration er behandlingen normalt effektiv.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]