Hæmokromatose

Hæmokromatose (pigmentcirrose , bronzediabetes) er en arvelig sygdom, der er karakteriseret ved øget absorption af jern i tarmen og aflejring af jernholdige pigmenter i organer og væv (hovedsageligt i form af hæmosiderin) med udvikling af fibrose. Ud over arvelig (idiopatisk, primær) hæmokromatose findes der også sekundær hæmokromatose, som udvikler sig på baggrund af visse sygdomme.

Denne sygdom blev først beskrevet i 1886 som bronzediabetes. Arvelig hæmokromatose er en autosomal recessiv metabolisk lidelse, hvor der er øget absorption af jern i tarmen over mange år. For store mængder jern ophobes i vævet, hvilket kan nå 20-60 g. Hvis 5 mg jern indtaget med mad tilbageholdes i vævet dagligt, vil det tage omkring 28 år at ophobe 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager Hæmokromatose

I øjeblikket er genetiske faktorers rolle i udviklingen af idiopatisk hæmokromatose blevet bevist. Prævalensen af det arvelige hæmokromatose-gen (det er lokaliseret på den korte arm af kromosom VI og er tæt forbundet med regionen af HLA-histokompatibilitetssystem-antigenerne) er 0,03-0,07% med en heterozygositetsfrekvens i den europæiske befolkning på omkring 10%. Hæmokromatose udvikler sig i 3-5 tilfælde pr. 1000 bærere af det arvelige hæmokromatose-gen og overføres autosomalt recessivt. Der er etableret en forbindelse mellem arvelig hæmokromatose - en medfødt enzymdefekt, der fører til ophobning af jern i de indre organer - og HLA-histokompatibilitetssystem-antigenerne - A3, B7, B14, A11.

Molekylære genetiske mekanismer for hæmokromatose

I sin klassiske monografi beskrev Sheldon idiopatisk hæmokromatose som en medfødt stofskiftefejl. Opdagelsen af en genetisk forbindelse mellem hæmokromatose og HLA-antigener gjorde det muligt at fastslå, at arv sker autosomal recessivt, og at genet er placeret på kromosom 6. Blandt den hvide befolkning er hyppigheden af homozygositet (sygdom) 0,3%, hyppigheden af heterozygot bærerskab er 8-10%.

Den genetiske forbindelse med HLA-A er stabil, rekombinationsfrekvensen er 0,01 (1%). Derfor søgte man først efter det defekte gen, der regulerer jernabsorption, i regionen af HLA-A-genet, men det blev ikke fundet der. Molekylære genetiske metoder gjorde det muligt at finde DNA-regioner placeret tættere på telomeren og at identificere nye polymorfe markører. En undersøgelse af bindingsligevægt ved hjælp af disse markører viste en sammenhæng mellem hæmokromatose og D6S105 _ogD6S1260. _Yderligere undersøgelser _i denne retning og haplotypeanalyse tillader os at antage, at genet er placeret mellem D6S2238 _ogD6S2241, _{3-4 megabaserfra} HLA -A i retning af telomeren. En grundig søgning i en 250 kilobase lang region placeret mellem disse markører afslørede et nyt gen, betegnet HLA-H. Mutationen af dette gen (Cis282Tyr) findes i kromosomerne hos patienter med hæmokromatose i 85% af tilfældene, mens hyppigheden i kontrolkromosomerne var 3%. 83% af patienterne med hæmokromatose var homozygoter for denne mutation.

Det formodede hæmokromatose-gen er homologt med HLA, og mutationen synes at påvirke en funktionelt vigtig region. Proteinet kodet af dette gen, dets rolle i jernmetabolismen og dermed bekræftelsen af, at dette gen er hæmokromatose-genet, er dog stadig uafklaret. Tidligere blev sammenhængen mellem HLA-antigener og jernmetabolisme kun påvist hos mus med beta2 mikroglobulin-mangel, hvor jern akkumuleredes i parenkymatøse organer via en ukendt mekanisme.

Studier har vist, at i omkring 50 % af tilfældene indeholder kromosomer med det defekte gen, der forårsager hæmokromatose, mellem HLA-A og D6S1260 det _{samme sætmarkøralleler}, hvilket sjældent findes hos personer uden hæmokromatose. Dette er blevet kaldt den forfædre haplotype. Det menes at være haplotypen for den første person, der udvikler hæmokromatose, og at den indeholder det nyligt beskrevne muterede gen. Korrelation af haplotypen med graden af jernophobning har vist, at den forfædre haplotype er forbundet med mere alvorlig overskydende jernaflejring. Derudover tyder resultaterne af jernniveaubestemmelse på, at heterozygoter kan være beskyttet mod jernmangel. Dette kan give større overlevelse og hjælpe med at forklare, hvorfor hæmokromatose er en af de mest almindelige sygdomme forbundet med en enkelt genmutation.

Da hæmokromatose er tæt forbundet med HLA-antigener, er deres serotypning vigtig for tidlig (før jernophobning) påvisning af hæmokromatose hos patientens søskende. I fremtiden vil genmutationsanalyse af hæmokromatose dog erstatte denne test.

• Heterozygoter

En fjerdedel af heterozygoterne har let forhøjede serumjernniveauer, men ingen overskydende jernophobning eller vævsskade. Dette kan dog forekomme, hvis heterozygoterne også har andre lidelser, der involverer jernmetabolisme, såsom hæmolytisk anæmi.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenese

Til dato er der ikke identificeret abnormiteter i ferritins eller transferrins struktur ved arvelig hæmokromatose. Der er dog fastslået en lidelse i processen med at blokere transferrinreceptorer i tolvfingertarmen (men ikke i leveren). Det defekte gen er placeret på kromosom 6, hvilket gør det muligt at udelukke en primær defekt i ferritinsubenhederne udtrykt af gener placeret på kromosom 11 (subunit H) og 19 (subunit L), transferrin og dets receptor udtrykt af gener på kromosom 3, og det regulatoriske protein, hvis gen er lokaliseret på kromosom 9. Hvis det bevises, at genet placeret på kromosom 6 er ansvarligt for udviklingen af hæmokromatose, vil beskrivelsen af det protein, det koder for, give os mulighed for at se på reguleringen af jernmetabolismen med nye øjne.

Ved idiopatisk hæmokromatose er den primære funktionelle defekt en overtrædelse af reguleringen af jernoptagelse i cellerne i mave-tarm-slimhinden, hvilket fører til ubegrænset absorption af jern med efterfølgende overdreven aflejring af det jernholdige pigment hæmosiderin i lever, bugspytkirtel, hjerte, testikler og andre organer (mangel på "absorptionsbegrænsning"). Dette forårsager død af funktionelt aktive elementer og udvikling af en sklerotisk proces. Kliniske symptomer på levercirrose, diabetes mellitus og metabolisk kardiomyopati forekommer.

En rask persons krop indeholder 3-4 g jern, mens det ved hæmokromatose er 20-60 g. Dette skyldes, at der ved hæmokromatose absorberes omkring 10 mg jern dagligt, mens det hos en rask voksen er omkring 1,5 mg (maksimalt 2 mg). Således ophobes der omkring 3 g overskydende jern i kroppen hos en patient med hæmokromatose i løbet af et år. Derfor viser de vigtigste kliniske tegn på hæmokromatose sig cirka 7-10 år efter sygdommens debut.

Sekundær hæmokromatose udvikles oftest med levercirrose, alkoholmisbrug og utilstrækkelig proteinernæring.

Ved levercirrose er syntesen af transferrin, som binder jern i blodet og leverer det til knoglemarven (til erytropoiese), til vævene (til aktiviteten af vævsrespirationsenzymer) og til jerndepotet, reduceret. Ved mangel på transferrin ophobes jern, der ikke bruges til metabolisme. Derudover forstyrres syntesen af ferritin, som er en form for jerndepot, ved levercirrose.

Alkoholmisbrug fører til øget optagelse af jern i tarmen, hvilket bidrager til en hurtigere indsættende symptomer på arvelig hæmokromatose eller leverskade og udvikling af en sekundær form af sygdommen.

Tilstedeværelsen af anastomoser i portalsystemet forstærker jernaflejring i leveren.

Ved jernrefraktær (sideroakrose) anæmi og thalassæmi major udnyttes det absorberede jern ikke, det viser sig at være for meget og aflejres i leveren, myokardiet og andre organer og væv.

Patomorfologi af hæmokromatose

Hvor som helst jern aflejres, forårsager det en vævsreaktion i form af fibrose.

I leverens tidlige stadier kan der kun observeres fibrose i portalzonerne, med jernaflejring i periportale hepatocytter og i mindre grad i Kupffer-celler. Derefter omgiver fibrøse septa grupper af lobuler og uregelmæssigt formede knuder (et billede, der ligner et kristtornblad). Leverens arkitektur er delvist bevaret, selvom der med tiden udvikles stornodulær cirrose. Fedtforandringer er sjældne, og glykogenindholdet i hepatocytter er normalt.

Patienter med levercirrose med områder af leveren, der ikke indeholder jern, har en øget risiko for at udvikle hepatocellulært karcinom.

I bugspytkirtlen påvises fibrose og degeneration af parenkymet med jernaflejringer i acinære celler, makrofager, Langerhanske øer og i fibrøst væv.

Udtalte ændringer udvikler sig i hjertemusklen, i hvilke fibrene er ophobning af jernholdigt pigment. Degeneration af fibre er ukarakteristisk, sklerose af koronararterierne observeres ofte.

Jernaflejringer kan ikke detekteres i milten, knoglemarven og tolvfingertarmens epitel. Det er normalt fraværende i hjernen og nervevævet.

Epidermal atrofi kan forårsage betydelig udtynding af huden. Hårsække og talgkirtler udtrykkes ikke. Øget melaninindhold i basallaget er karakteristisk. Jern er normalt fraværende i epidermis, men findes i dens dybe lag, især i basallaget.

Jernaflejring og fibrose findes i de endokrine kirtler, herunder binyrebarken, hypofysen og skjoldbruskkirtlen.

Testiklerne er små og bløde. De viser atrofi af germinalepitel uden jernaflejring, interstitiel fibrose, og jern findes i kapillærvæggene.

• Forbindelse til alkoholisme

Alkoholisme er almindelig hos patienter med kliniske manifestationer af hæmokromatose, men er sjælden hos slægtninge med asymptomatisk sygdom. Alkoholmisbrug kan accelerere jernophobning hos personer, der er genetisk disponeret for hæmokromatose. Hos patienter med hæmokromatose forværrer alkoholforbrug leverskader. I et forsøg med alkoholisk leverskade førte tilsætning af jern til mad til cirrose.

Symptomer Hæmokromatose

Hæmokromatose rammer overvejende mænd (forholdet mellem mænd og kvinder er 20:1), hvor fuldt udviklede symptomer opstår i alderen 40-60 år. Den lavere forekomst af sygdommen hos kvinder forklares ved, at kvinder mister jern med menstruationsblod i løbet af 25-35 år. Overskydende jern hos kvinder fjernes under menstruation og graviditet. Kvinder med hæmokromatose har normalt (men ikke altid) ingen eller sparsom menstruation eller har en historie med hysterektomi eller langvarig (over mange år) postmenopause. Tilfælde af familiær hæmokromatose er blevet beskrevet, hvor menstruationen blev opretholdt hos to kvinder fra forskellige generationer. Familiær juvenil hæmokromatose er også blevet beskrevet. Hos mænd optræder symptomer på hæmokromatose i en yngre alder end hos kvinder.

Hæmokromatose diagnosticeres sjældent hos patienter under 20 år, oftest opdages det i alderen 40 til 60 år. Hos børn er hæmokromatose mere akut og manifesterer sig som hudpigmentering, endokrine lidelser og hjerteskader.

Klassiske symptomer på hæmokromatose: sløvhed, apati, hudpigmentering, forstørret lever, nedsat seksuel aktivitet, hårtab i områder med sekundær hårvækst og ofte diabetes mellitus.

Muligheden for hæmokromatose bør overvejes i alle tilfælde af asymptomatisk hepatomegali hos en mand med praktisk talt normale biokemiske leverfunktionsindekser. I betragtning af den høje forekomst af heterozygoter i befolkningen mener vi, at sygdommen udvikler sig oftere, end den diagnosticeres. I gennemsnit går der 5-8 år fra det øjeblik, de første symptomer opstår, til diagnosen stilles.

De vigtigste symptomer på hæmokromatose:

1. Hudpigmentering (melasma) observeres hos 52-94% af patienterne. Det skyldes aflejring af ikke-jernpigmenter (melanin, lipofuscin) og hæmosiderin i epidermis. Sværhedsgraden af pigmentering afhænger af sygdommens varighed. Huden har en røget, bronze, grålig farve, mest mærkbar på udsatte områder af kroppen (ansigt, hænder), i tidligere pigmenterede områder, i armhulerne, i kønsområdet.
2. Leverforstørrelse observeres hos 97% af patienterne i sygdommens fremskredne stadium; leveren er tæt og ofte smertefuld.

I 37% af tilfældene ses mavesmerter, normalt dumpe, ledsaget af ømhed i leveren. Smerten er dog undertiden så intens, at den simulerer en akut mavesmerter og kan ledsages af kollaps og føre til pludselig død. Mekanismen bag sådanne kliniske manifestationer er uklar. En vis rolle tilskrives frigivelsen af ferritin fra leveren, som har vasoaktive egenskaber.

Tegn på hepatocellulær insufficiens er normalt fraværende, ascites er sjælden. Milten kan palperes, men den når sjældent betydelige størrelser. Blødning fra øsofagusvaricer er usædvanlig.

Primær leverkræft udvikler sig hos 15-30% af patienter med cirrose. Det kan diagnosticeres ved sygdommens første kliniske manifestationer, især hos ældre patienter. Det bør mistænkes, når patientens tilstand forværres, ledsaget af hurtig leverforstørrelse, mavesmerter og ascites. En stigning i serum alfa-fetoproteinniveauer er mulig.

4. Endokrine lidelser.

Omtrent to tredjedele af patienterne udvikler kliniske manifestationer af diabetes, som kan kompliceres af nefropati, neuropati, perifer vaskulær sygdom og proliferativ retinopati. Hos nogle patienter er diabetes let behandlet, mens hos andre er selv store doser insulin ineffektive. Udviklingen af diabetes kan fremmes af arvelig prædisposition, levercirrose, som fører til nedsat glukosetolerance, og direkte skade på bugspytkirtlen forårsaget af jernaflejringer.

Omtrent to tredjedele af patienterne har varierende grader af hypofysedysfunktion. Dette kan skyldes jernaflejring i den forreste hypofyse og er uafhængigt af sværhedsgraden af leverskade eller graden af jernstofskifteforstyrrelse. Celler, der producerer gonadotrope hormoner, påvirkes selektivt, hvilket manifesterer sig ved et fald i det basale niveau af prolaktin og luteiniserende hormon i serum og en reduceret respons på introduktion af thyro- og gonadotropinfrigivende hormon og indtagelse af clomiphen. Utilstrækkelig hypofysens gonadotrope funktion fører til testikelatrofi, impotens, tab af libido, hudatrofi og hårtab i områder med sekundær hårvækst. Testosteronniveauet stiger med introduktion af gonadotropiner, hvilket indikerer, at testiklerne forbliver følsomme over for disse hormoner.

Mindre almindeligt er panhypopituitarisme med hypothyroidisme og binyrebarkinsufficiens.

5. Hjertesvigt.

Kardiomyopati ledsages af et forstørret hjerte, rytmeforstyrrelser og gradvis udvikling af hjertesvigt, der er resistent over for behandling med hjerteglykosider. Kongestiv hjertesvigt er dødsårsag for 35% af patienter med hæmokromatose.

EKG-forandringer ved diagnose observeres hos 88% af patienter med arvelig hæmokromatose. Nogle gange, især hos unge patienter, kan sygdommen først manifestere sig med tegn på hjertesvigt. Hjertesygdom er karakteriseret ved progressiv svigt af de højre sektioner, rytmeforstyrrelser og fører nogle gange til pludselig død. Det kan ligne konstriktiv perikarditis eller kardiomyopati. Hjertet er ofte sfærisk. "Jernhjerte" er et svagt hjerte.

Nedsat hjertefunktion er primært forbundet med jernaflejring i myokardiet og ledningssystemet.

6. Metabolisk malabsorptionssyndrom er forårsaget af dysfunktion i tyndtarmen og bugspytkirtlen på grund af aflejring af jernholdigt pigment i disse organer.
7. Artropati

Omtrent to tredjedele af patienterne udvikler en karakteristisk artropati, der påvirker metakarpofalangealleddene. Hofte- og håndledsleddene kan også være påvirket. Artropati kan være den første manifestation af hæmokromatose og skyldes akut synovitis forårsaget af aflejring af calciumpyrofosfatkrystaller. Røntgenundersøgelse viser et billede af hypertrofisk slidgigt, kondrocalcinose af meniskerne og ledbrusken.

Symptomer på hæmokromatose kan manifestere sig over lang tid (15 år eller mere), med udvikling af levercirrose overstiger levetiden ikke 10 år. Ved sekundær hæmokromatose er levetiden kortere.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Forms

1. Arvelig (idiopatisk, primær) hæmokromatose.
2. Sekundær hæmokromatose, former:
   1. Posttransfusion (ved kronisk anæmi, hvor behandlingen af hvilken blodtransfusioner anvendes i lang tid).
   2. Fordøjelsesproblemer (hæmokromatose hos den afrikanske bantustamme på grund af overdrevent jernindtag med mad og vand; alkoholisk levercirrose; sandsynligvis Kashin-Becks sygdom osv.).
   3. Metabolisk (forstyrrelse i jernmetabolismen ved intermedia B-thalassæmi, hos patienter med levercirrose under udvikling eller anlæggelse af en portocaval anastomose, under obstruktion af bugspytkirtelkanalen, kutan porfyri osv.).
   4. Blandet oprindelse (thalassæmi major, nogle typer dyserytropoietisk anæmi - jernrefraktær, sideroakrestisk, sideroblastisk).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnosticering Hæmokromatose

• Laboratoriedata ved hæmokromatose

1. Fuldstændig blodtælling: tegn på anæmi (ikke hos alle patienter), øget ESR.
2. Generel urinanalyse: moderat proteinuri, urobilinuri, glukosuri er mulig; jernudskillelsen i urinen stiger til 10-20 mg pr. dag (normal - op til 2 mg/dag).
3. Biokemisk blodprøve: serumjernniveau over 37 μmol/l, serumferritin over 200 μmol/l, transferrinmætningsprocent over 50%, forhøjet ALAT, gammaglobuliner, thymoltest, nedsat glukosetolerance eller hyperglykæmi.
4. Nedsat blodniveau af 11-OCS, 17-OCS, natrium, klorider, hydrocortison, nedsat daglig urinudskillelse af 17-OCS, 17-KS, nedsat blod- og urinniveau af kønshormoner.
5. Sternal punktering: Punkteringsvæsken indeholder et højt jernindhold.
6. Ved hudbiopsier - overdreven melaninaflejring, ved leverbiopsier - hæmosiderin, lipofuscinaflejring, billede af mikronodulær levercirrose. Ifølge forskningsdata stiger jernindholdet i leveren ved primær hæmokromatose i forhold til normen med næsten 40 gange, ved sekundær - med 3-5 gange.
7. Desferal-test - baseret på desferals evne til at binde jern, ferritin og hæmosiderin, og fjerne det fra kroppen. Testen betragtes som positiv, hvis der efter intramuskulær administration af 0,5-1 g desferal udskilles mere end 2 mg jern i urinen pr. dag.
8. Serumferritin

Ferritin er det primære cellulære protein, der akkumulerer jern. Normalt indeholder ferritin, der detekteres i blodserum, en lille mængde jern, og dens funktion er ukendt. Dets koncentration er proportional med kroppens jernreserver. Det har dog kun diagnostisk værdi ved ukompliceret jernoverskud og muliggør ikke en pålidelig diagnose af det prærhotiske stadie af hæmokromatose. Normale værdier udelukker ikke overdreven jernophobning. Denne indikator kan bruges til at overvåge behandlingens effektivitet.

Ved svær hepatocytnekrose stiger serumferritinniveauerne på grund af dets frigivelse fra leverceller. Derudover observeres høje serumferritinniveauer i nogle maligne tumorer.

9. Leverbiopsi

En leverbiopsi er den bedste metode til at bekræfte diagnosen og kan også bestemme omfanget af leverfibrose eller cirrose og graden af jernophobning. Mængden af jern i biopsien korrelerer med kroppens samlede jernlagre. I tætte fibrotiske lever kan en leverbiopsi være vanskelig at udføre, men hvis der tages en biopsi, kan den afsløre den karakteristiske pigmenterede cirrose.

Leversektioner farves med Perls-reagens. Graden af jernakkumulering vurderes visuelt (fra 0 til 4+) afhængigt af procentdelen af farvede parenkymatøse celler (0-100%). Mængden af jern bestemmes også kemisk. Hvis et frisk præparat ikke er tilgængeligt, kan væv indlejret i en paraffinblok undersøges. Når man kender jernindholdet (i mikrogram eller mikromol pr. 1 g tørvægt), beregnes leverens jernindeks (jernindholdet i mikromol pr. 1 g tørvægt divideret med alderen i år). Hos patienter med hæmokromatose afhænger jernindholdet i leveren af alder. Det er blevet vist, at leverens jernindeks gør det muligt at differentiere homozygoter (indeks over 1,9) fra heterozygoter (indeks under 1,5) og patienter med alkoholisk leversygdom. Både heterozygoter og patienter med alkoholisk leversygdom kan have en stigning i ferritinniveauet og/eller mætningsprocenten.

I mangel af andre patologier (f.eks. jernophobning forårsaget af blodtransfusioner, alkoholisme, viral hepatitis C, blodsygdomme) indikerer moderat og svær siderose (3+ til 4+) arvelig hæmokromatose. For at bekræfte diagnosen bestemmes jernmængden ved hjælp af kemiske metoder og leverens jernindeks. I tilfælde af mild siderose (1+ til 2+) eller tilstedeværelsen af en anden samtidig sygdom (alkoholisme, viral hepatitis C) skal leverens jernindeks bestemmes for at udelukke arvelig hæmokromatose.

Hos patienter med jernophobning forårsaget af blodtransfusioner har dette indeks dog ingen diagnostisk værdi.

For at overvåge faldet i jernindholdet under behandlingen er leverbiopsi ikke nødvendig. Det er tilstrækkeligt at bestemme serumjernmetabolismeindekserne.

• Instrumentelle data

1. Ultralyd og radioisotopscanning: forstørrelse af lever, bugspytkirtel, diffuse forandringer i dem, splenomegali.
2. FEGDS: med udviklingen af levercirrose opdages åreknuder i spiserøret og maven.
3. Ekkokardiografi: forstørret hjerte, nedsat myokardiel kontraktilitet.
4. EKG: diffuse ændringer i myokardiet (nedsat T-tak, ST-interval), forlængelse af QT-intervallet, hjertearytmi.
5. Ved enkeltfotonemissionscomputertomografi (CT) korrelerer graden af leverdæmpning med serumferritinniveauer, men denne undersøgelsesmetode tillader ikke detektion af jernophobning i leveren i tilfælde, hvor indholdet er mindre end 5 gange normen (40% af patienterne).

Detektionsnøjagtigheden øges betydeligt ved CT, der bruger to energiniveauer.

Jern, som er et naturligt paramagnetisk kontrastmiddel, kan detekteres ved magnetisk resonansbilleddannelse. Jernoverbelastning reducerer relaksationstiden betydeligt ved T2-billeddannelse.

Selvom CT og MR kan påvise betydelig jernophobning, bestemmer de ikke nøjagtigt jernkoncentrationen i leveren.

Differential diagnose

Ved cirrose, der ikke er forbundet med arvelig hæmokromatose (f.eks. alkoholisk leversygdom og viral hepatitis C), kan serumjern- og ferritinniveauer samt transferrinmætning med jern undertiden være forhøjede. Det kliniske billede tillader heller ikke altid en diagnose, da kombinationen af diabetes mellitus og levercirrose ikke er ualmindelig, og patienter med cirrose kan opleve impotens, nedsat behåring og hudpigmentering. Ved hæmokromatose er manifestationerne af hepatocellulær insufficiens dog normalt minimale. Enhver tvivl afklares ved leverbiopsi. Selvom leversiderose er almindelig (57%) hos patienter med alkoholisme, er den sjældent signifikant (7%). Bestemmelse af leverens jernindeks muliggør differentiering mellem arvelig hæmokromatose (hvor indekset er over 1,9) og andre årsager til overskydende jernophobning i leveren.

Behandling Hæmokromatose

Jern kan fjernes ved åreladning; op til 130 mg pr. dag fjernes fra vævsreserverne. Blodregenerering sker ekstremt hurtigt, hæmoglobinsyntesen accelererer 6-7 gange i forhold til normen. Store mængder blod skal fjernes, da kun 250 mg jern udskilles fra 500 ml blod, mens væv indeholder 200 gange mere. Afhængigt af de oprindelige reserver skal 7 til 45 g jern fjernes. Åreladning på 500 ml udføres en gang om ugen, og med patientens samtykke - to gange om ugen, indtil niveauet af jern og ferritin i serum, samt graden af mætning af transferrin med jern, falder til den nedre grænse af normen. Den gennemsnitlige forventede levetid for patienter behandlet med åreladning var signifikant højere end for patienter, der ikke gennemgik åreladning og udgjorde henholdsvis 8,2 og 4,9 år, og dødeligheden over 5 år var henholdsvis 11 og 67%. Åreladning forbedrer velværet og øger kropsvægten. Pigmentering og hepatosplenomegali falder. Biokemiske indeks for leverfunktion forbedres. Hos nogle patienter lettes diabetesbehandlingen. Forløbet af artropati ændrer sig ikke. Sværhedsgraden af hjertesvigt kan falde. Hvis sygdommen diagnosticeres hos mænd under 40 år, kan åreladning føre til en svækkelse af manifestationerne af hypogonadisme. Der er beskrevet to observationer, hvor gentagne biopsier under behandlingen hos patienter med hæmokromatose afslørede en omvendt udvikling af cirrose. Dette forklares tilsyneladende af typen af fibrose ved hæmokromatose, hvor leverarkitektonikken er bevaret.

Jernophobningen varierer fra 1,4 til 4,8 mg/dag, så efter normalisering af jernniveauet er det nødvendigt at lave åreladninger med udtagning af 500 ml blod hver 3. måned for at forhindre ophobning. Det er umuligt at vælge en kost med et lavt jernindhold.

Gonadal atrofi kan behandles med intramuskulær erstatning af langtidsvirkende testosteronpræparater. Injektioner af humant choriongonadotropin kan øge testikelvolumen og sædkvaliteten.

Ud over diæt ordineres insulin om nødvendigt for at behandle diabetes. Hos nogle patienter kan diabetes ikke korrigeres.

Hjertekomplikationer er vanskelige at behandle med konventionel behandling, men kan vendes med åreladning.

• Levertransplantation

Overlevelsen efter levertransplantation ved arvelig hæmokromatose er lavere end ved andre sygdomme (53 % vs. 81 % efter 25 måneder). Lavere overlevelse er forbundet med hjertekomplikationer og sepsis, hvilket understreger vigtigheden af tidlig diagnose og behandling.

I studier af patienter med hæmokromatose, der fik en rask levertransplantation, og patienter med andre patologier, der modtog levere fra donorer med udiagnosticeret hæmokromatose, var det ikke muligt at fastslå, om leveren er stedet for en metabolisk defekt.

• Screening af pårørende til tidlig påvisning af hæmokromatose

For tidlig behandling (før der opstår vævsskade) er det vigtigt at screene patientens nærmeste familie, især søskende. Normale serumjern- og ferritinniveauer, samt graden af transferrinmætning, svarer til normale jernlagre. En screeningstest for hæmokromatose baseret på en kombination af forhøjet transferrinmætning (mere end 50%) og serumferritinniveauer (mere end 200 μg/L hos mænd og 150 μg/L hos kvinder) hos unge homozygoter har en sensitivitet på 94% og en specificitet på 86%. Hvis forhøjede værdier af mindst én af disse parametre varer ved i længere tid, er en leverbiopsi med bestemmelse af jernindholdet og leverindekset indiceret. Hvis diagnosen hæmokromatose (homozygositet) bekræftes hos en slægtning, bør vedkommende behandles med åreladning, selv uden symptomer.

Sygdommen kan også påvises ved at sammenligne HLA-A-serotypen hos slægtninge og patienten. Søskende til patienten, der har samme serotype, har en øget risiko for at udvikle hæmokromatose. I den nærmeste fremtid kan mutationsanalyse anvendes i stedet for HLA-typning. Heterozygoter udvikler ikke progressiv jernophobning.

Risikoen for at udvikle hæmokromatose hos afkommet af en berørt person er lav, da oddsene for, at en anden forælder er heterozygot (bærer), er cirka 1 ud af 10. Imidlertid bør serumjern- og ferritinniveauer samt transferrinmætning måles hos alle unge for at opdage jernophobning tidligt. Når det defekte gen, der er ansvarligt for hæmokromatose, er blevet nøjagtigt identificeret, kan sygdommen diagnosticeres ved mutationsanalyse.

• Massescreening

Massebestemmelse af graden af transferrinmætning med jern hos repræsentanter for den kaukasiske race for at identificere patienter med arvelig hæmokromatose viste sig at være omkostningseffektiv. En selektiv undersøgelse af populationen er også berettiget. Blandt patienter indlagt på reumatologisk klinik blev arvelig hæmokromatose påvist hos 1,5%. Et andet positivt aspekt ved undersøgelsen var påvisning af jernmangel hos 15% af patienterne.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Vejrudsigt

Prognosen for hæmokromatose bestemmes i høj grad af graden og varigheden af jernophobning. Derfor er tidlig diagnose og behandling vigtig.

Sygdommen påvirker ikke den forventede levealder, hvis behandlingen påbegyndes i det prærhotiske stadie, før diabetes udvikles, og hvis normale jernniveauer opretholdes med åreladning. Dette er vigtigt at overveje, når man sikrer sådanne patienters liv.

Hjertesvigt forværrer prognosen, og patienter med denne komplikation, der ikke behandles, overlever sjældent mere end et år. Det terminale symptom hos sådanne patienter er sjældent leversvigt eller blødning fra spiserørsvarice.

Prognosen for patienter med hæmokromatose er bedre end for patienter med alkoholisk cirrose, der er holdt op med at drikke alkohol. Sygdommens sværhedsgrad hos patienter med hæmokromatose forværres dog betydeligt, hvis de misbruger alkohol.

Risikoen for at udvikle hepatocellulært karcinom hos patienter med hæmokromatose i forbindelse med levercirrose øges cirka 200 gange og falder ikke ved fjernelse af jern fra kroppen. Hos en lille andel af patienter med hæmokromatose (ca. 15%) udvikles hepatocellulært karcinom i fravær af cirrose, dvs. med en hyppighed svarende til hyppigheden af hepatocellulært karcinom på grund af andre årsager.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]