'Østrogenafkobling': Hvordan kalorierige diæter øger risikoen for juvenil diabetes hos døtre af mødre med svangerskabsdiabetes

Nye data fra Nutrients viser, at svangerskabsdiabetes (GDM) hos mus baner vejen for forringet glukosemetabolisme hos døtre i puberteten – og kalorierige diæter i ungdomsårene forværrer problemet. Nøglen til dette er, at afkommet har lavere østradiolniveauer og en nedbrydning af den fine forbindelse mellem østrogen- og insulinsignaler i leveren. Arbejdet fremhæver kvinders sårbarhed over for type 2-diabetes med debut i ungdomsårene og en biologisk mekanisme, der delvist forklarer denne prædisposition.

Baggrund for undersøgelsen

Juvenil type 2-diabetes (YOT2D) er stigende på verdensplan og manifesterer sig ofte i puberteten, hvor metaboliske forstyrrelser er særligt almindelige hos piger. Dette er en alarmerende tendens: tidlig debut er forbundet med et hurtigere fald i β-cellefunktionen og høj komorbiditet i tidlig voksenalder. I forbindelse med den globale diabetesepidemi bliver spørgsmålet om tidlige sårbarhedsfaktorer hos unge centralt for forebyggelse og kliniske strategier.

En sådan faktor er maternel svangerskabsdiabetes (GDM): den komplicerer ikke kun graviditeten, men "programmerer" også metabolisk risiko hos afkommet via placenta- og hormonelle mekanismer. I populationer diagnosticeres GDM i en betydelig andel af graviditeterne, og kvinder, der har haft det, har en signifikant øget risiko for at udvikle type 2-diabetes senere i livet, hvilket understreger problemets generationsoverskridende karakter. Musemodeller viser, at GDM ændrer organudvikling og endokrine akser hos afkommet, men de specifikke "mål" og vinduer med størst sårbarhed er ikke blevet fuldt defineret.

Af særlig interesse er østrogeners rolle: de øger normalt insulinfølsomheden og opretholder glukosehomeostase, og puberteten hos piger er en periode med finjustering af denne akse. Forstyrrelser i østrogensignalering (f.eks. via ERα-receptoren) kan potentielt føre til forstyrrelse af leverinsulinsignalering og insulinresistens, hvilket gør hormonniveauer til en vigtig mediator mellem tidlig eksponering og metaboliske resultater hos unge.

På denne baggrund forbliver to spørgsmål åbne: om en "vestliggjort" kalorierig kost under puberteten forværrer virkningerne af moderens svangerskabsdiabetes (GDM) hos døtre, og om den formodede effekt er relateret til forstyrrelse af østrogenreguleringen af hepatisk insulinsignalering. Arbejdet i Nutrients adresserer dette hul ved at kombinere en musemodel af GDM med kostmanipulation i ungdomsårene og vurdering af ERα-IRS-1-Akt-knuder for at afklare mekanismerne bag kvinders sårbarhed over for YOT2D.

Vigtigste resultater

• 85% af drægtige mus på en "vestliggjort" diæt (WD) udvikler en model af GDM; deres døtre er mere tilbøjelige til at udvikle glukoseintolerans, insulinresistens og endda diabetes i puberteten.
• I afkommets æggestokke falder ekspressionen af CYP19A1 (aromatase), arealet af sekundære follikler falder, og antallet af atretiske follikler stiger - dette fører til et fald i serumøstradiol.
• I leveren er ERα → IRS-1 → Akt-signalvejen svækket; WD i sig selv forstærker alle disse ændringer hos afkommet.
• I cellekultur "hæver" østradiol ERα/IRS-1/Akt, og ER-blokkeren (BHPI) undertrykker effekten - en direkte bekræftelse af østrogensignaleringens rolle.

Forskere understreger, at juvenil type 2-diabetes (YOT2D) er stigende på verdensplan og er mere almindelig hos piger, mens østrogener normalt øger insulinfølsomheden. En svigt i østradiolniveauer og funktionen af ERα-receptoren i leveren kan blive broen mellem svangerskabsdiabetes hos moderen og stofskifteforstyrrelser hos datteren.

Hvordan det blev testet (design)

• C57BL/6 hunnerne blev fodret med WD (≈41% energi fra fedt, 42,5% fra kulhydrater) før parring og indtil fødslen; kontrolgruppen var en standarddiæt. På drægtighedsdagen 16,5 blev der udført OGTT for at verificere GDM.
• Fravænnede døtre blev fodret enten med normal kost eller WD fra 3 til 8 ugers alderen (perioden med seksuel modning hos mus).
• Følgende blev udført: OGTT/insulintest, østradiol ELISA, ovariehistologi (follikler, atresi), qPCR/Western blot af ERα og insulinsignalvejsknuder i leveren; in vitro - behandling af LO2-celler med østradiol og BHPI.

Det mekanistiske billede er som følger: moderens svangerskabsdiabetes forstyrrer ovariemodningen hos døtre, hvilket reducerer østradiolproduktionen; på baggrund af ERα-signaldefekt falder IRS-1-stabiliteten og Akt-aktiviteten, hvilket forværrer leverens respons på insulin. En kalorierig kost i ungdomsårene "klemmer" systemet og omdanner latent sårbarhed til åbenlyse glukoseintoleranceforstyrrelser.

Hvorfor er dette vigtigt for folk?

• Juvenil type 2-diabetes er mere alvorlig end "voksen"-diabetes: β-cellefunktionen mistes hurtigere, og kombinationsbehandlinger er oftere nødvendige.
• Døtre af kvinder med svangerskabsdiabetes er en risikogruppe, og ernæringskvaliteten under puberteten kan have en uforholdsmæssigt stor metabolisk effekt hos dem.
• Målet for forebyggelse er ikke kun vægt- og sukkerkontrol hos gravide kvinder, men også at støtte en sund kost hos unge piger fra familier med en historie med svangerskabsdiabetes.

Forfatterne understreger dog, at dette er et dyreforsøg, og at det kræver forsigtighed og bekræftelse at oversætte resultaterne direkte til kliniske anbefalinger i kohorteobservationer og interventionsforsøg på mennesker. Begrænsninger omfatter dyrearten/stammen, den specifikke sammensætning af kosten og fokus på lever og æggestokke (uden detaljeret analyse af andre væv).

Hvad er det næste (forskningsidéer)

• Prospektive observationer af døtre af kvinder med svangerskabsdiabetes, under hensyntagen til ernæring under puberteten og hormonel profil.
• Søg efter interventioner, der understøtter ERα-signalering (kost, motion, farmakologiske modulatorer) og reducerer risikoen for insulinresistens.
• Markering af "sårbarhedsvinduet" - hvornår kosten præcis i ungdomsårene har sin maksimale effekt på østrogen-insulin-aksen.

Kilde: Jia X. et al. Højkaloriekost forværrer krydshøringen mellem svangerskabsdiabetes og diabetes med tidlig debut hos kvindelige afkom gennem forstyrret østrogensignalering. Næringsstoffer. Accepteret 16. juni 2025, udgivet 26. juni 2025. https://doi.org/10.3390/nu17132128