SOX2 — "plasticitetskontakten" i prostatakræft: hvordan én faktor hjælper tumorer med at ændre deres udseende og undgå behandling

En stor gennemgang af rollen af SOX-familiens transkriptionsfaktorer i prostatakræft med et særligt fokus på SOX2 blev offentliggjort i tidsskriftet Genes & Diseases. Forfatterne indsamler og systematiserer beviser for, at SOX2 ikke blot er en markør for cellernes stamcellelignende tilstand, men en aktiv drivkraft for vækst, invasion, metastase og lægemiddelresistens forbundet med en højere grad af malignitet og en ugunstig prognose. Der lægges særlig vægt på lineær plasticitet: Under pres fra hormonbehandling kan tumoren "glide" fra adenocarcinom til den neuroendokrine fænotype (NEPC) - det er her, SOX2 ofte befinder sig i begivenhedernes centrum.

Baggrund for undersøgelsen

Prostatakræft er fortsat en af de hyppigste årsager til kræftdødelighed hos mænd, og det største kliniske problem i sene stadier er lægemiddelresistens efter undertrykkelse af androgensignalet (ADT/ARTT) og overgang til en kastrationsresistent form. Flere og flere data tyder på, at tumor-"overlevelse" sikres ikke kun af nye mutationer, men også af lineær plasticitet: celler ændrer deres identitet fra den luminale adenocarcinomfænotype til den androgenuafhængige neuroendokrine (NEPC), hvor standard hormonelle tilgange næsten ikke virker. Denne transformation udløses af transkriptionelle og epigenetiske programmer under pres fra terapi.

I centrum af disse programmer er transkriptionsfaktorer fra SOX-familien, især SOX2. Normalt opretholder det pluripotens og tidlig vævsudvikling, og i en tumor "genanvendes" det til overlevelsesopgaver: det forstærker proliferation, undertrykker apoptose, fremmer invasion og metastase, øger resistens over for behandling og deltager i at skifte afstamning til den neuroendokrine signalvej. På vævsniveau er høje niveauer af SOX2 mere almindelige i aggressive varianter af prostatakræft og korrelerer med en ugunstig prognose.

Mekanisk er SOX2 integreret i lymfeknuder, der ofte er forstyrrede hos patienter med "terapi-induceret" plasticitet: tab af TP53/RB1, nedsat AR-signalering, PI3K/AKT- og MAPK/ERK-overgang, samt epigenetisk omkobling og regulering af ikke-kodende RNA'er. I sådanne situationer letter SOX2 tumorcellers undslippe AR-kontrol og opretholder neuroendokrine programmer, hvilket gør sygdommen refraktær overfor standard hormonbehandling.

Derfor det anvendte spørgsmål: kan SOX2 og relaterede faktorer bruges som biomarkører for plasticitet/NEPC-risiko og som mål for kombinationsbehandling (hæmmere af vedligeholdelseskaskader, epigenetiske lægemidler, oligonukleotidtilgange)? Gennemgangen i Genes & Diseases systematiserer de akkumulerede data om SOX-faktorers rolle i prostatakræft og understreger SOX2 som en nøgle-"kontakt" for tumorplasticitet - med direkte konklusioner for patientstratificering og design af fremtidige kliniske forsøg.

Nøgleidé: SOX2 som arkitekten bag tumor-'rekvalificering'

Gennemgangen fremhæver, at øget SOX2-ekspression i prostatakræftvæv korrelerer med et aggressivt forløb og dårligere udfald, og på celleniveau er faktoren:

• forbedrer proliferation og overlevelse (herunder gennem anti-apoptotiske programmer);
• øger invasion/migration og fremmer metastase;
• danner resistens over for terapier (fra androgendeprivation til cytotoksiske midler);
• udløser en lineær reorganisering fra kastrationsresistent prostatakræft (CRPC) til NEPC.
  På det molekylære kort er dette forbundet med krydsvejene for PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interaktion med embryonale pluripotensfaktorer og regulering af ikke-kodende RNA'er.

Hvordan trækker SOX2 præcist i trådene?

Normalt er SOX2 vigtig for prostataudvikling og opretholdelse af stamcellernes status. I en tumor genbruger det de samme "værktøjer":

• Afstamningsplasticitet og EMT. SOX2 er involveret i overgangen til en neuroendokrin fænotype, opretholder en mellemliggende stamlignende tilstand og letter epitelial-mesenkymal overgang. En række studier har beskrevet sammenhængen mellem SOX2 og neuronale faktorer (f.eks. ASCL1) under CRPC→NEPC-konvertering.
• Vækstsignalakser. Aktivering af PI3K/AKT og MAPK/ERK hjælper celler med at dele sig og undgå apoptose; Hedgehog forstærker ofte det samme forløb, hvor SOX2 muligvis virker nedstrøms.
• Regulering af ikke-kodende RNA'er. MikroRNA'er og lange ikke-kodende RNA'er finjusterer niveauerne af SOX2 og dets mål; ændring af dette felt er en typisk tumorteknik til hurtig tilpasning.

Hvad betyder dette for klinikken - tre praktiske vektorer

1. Biomarkør for sygdomsrisiko og -forløb. Forhøjet SOX2 er forbundet med et mere aggressivt forløb, og ekspressionskort kan antyde, hvor man kan forvente neuroendokrin konvertering og lægemiddelresistens. 2) Terapeutisk mål. Flere tilgange er konceptuelt tilgængelige: undertrykkelse af SOX2-transkriptionel aktivitet, målretning af understøttende pathways (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) og modulering af dets regulerende ikke-kodende RNA'er. 3) Kombinationsregimer. Denne gennemgang fremhæver logikken bag tidlig kombination af anti-SOX2-strategier med androgenmålrettet behandling i undergrupper med høj risiko for plasticitet. Dette er et emne for kliniske fase II/III-forsøg.

Hvorfor kom emnet op nu?

"Epidemien" af kastrationsresistent og neuroendokrin prostatakræft fortsætter, hvor standard hormonbehandlinger hurtigt mister deres effektivitet. På denne baggrund understreger både akademiske anmeldelser og pressemateriale SOX2's rolle som en central "kontakt", der hjælper tumorer med at overleve terapeutisk tryk, ændre deres identitet og fortsætte med at vokse. For at udvikle målrettede interventioner er det vigtigt ikke så meget at "slukke" for et enkelt protein som at forstyrre dets netværk af interaktioner og plasticitetskilder.

Hvad der ellers skal testes (forskningsplan)

• Prospektiv validering af SOX2 som en prognostisk markør (inklusive NEPC-risiko) i multicenterkohorter.
• Funktionelle tests af kombinationer (PI3K/AKT-hæmmere, MAPK/ERK-hæmmere, BET-modulatorer, oligonukleotider mod regulatoriske RNA'er, PROTAC'er/nedbrydere) i modeller, hvor plasticitet induceres af klinisk relevant terapeutisk tryk.
• Diagnostiske paneler: fælles vurdering af SOX2 med AR-signalering, ASCL1, epigenetiske og miRNA-signaturer til patientudvælgelse i studier.
  Disse trin vil bidrage til at omdanne det konceptuelle mål til et praktisk værktøj til stratificering og behandling.

Vigtige ansvarsfraskrivelser

Dette er en gennemgang, der kombinerer og fortolker forskellige data (cellemodeller, dyreforsøg, vævsmarkørstudier, retrospektive klinikker). Kausaliteten og omfanget af effekter i praksis kræver randomiserede forsøg og standardiseret diagnostik af plasticitet. Ikke desto mindre konsensus fra forskellige kilder - fra PubMed-abstrakter til uafhængige gennemgange af SOX2 - konvergerer: det er en af de vigtigste regulatorer af det aggressive forløb af prostatakræft og et værdigt mål for målrettet onkologi.

Original kilde: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. SOX-transkriptionsfaktorernes rolle i prostatakræft: Fokus på SOX2. Gener og sygdomme (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.