Kronisk lægemiddelinduceret hepatitis

Symptomer på kronisk aktiv hepatitis kan være forårsaget af medicin. Sådanne lægemidler omfatter oxyphenisatin, methyldopa, isoniazid, ketoconazol og nitrofurantoin. Ældre kvinder er oftest berørt. Kliniske manifestationer omfatter gulsot og hepatomegali. Serumtransaminaseaktivitet og serumglobulinniveauer stiger, og lupusceller kan detekteres i blodet. Leverbiopsi afslører kronisk aktiv hepatitis og endda cirrose. Bronekrose er ikke så udtalt i denne gruppe.

Klinisk og biokemisk forbedring indtræffer efter seponering af lægemidlet. Gentagen administration af lægemidlet medfører forværring af hepatitis. Lægemiddelreaktioner bør udelukkes hos alle patienter med symptomer på kronisk hepatitis.

Leveren er aktivt involveret i metabolismen af lægemidler, især dem, der tages oralt. For at trænge ind i tarmvæggen skal de være fedtopløselige. Når de derefter kommer ind i leveren, omdannes lægemidlerne til vandopløselige (mere polære) produkter og udskilles i urinen eller galden.

Hos mennesker kan lægemiddelinduceret leverskade ligne næsten alle eksisterende leversygdomme. Hos omkring 2% af patienter, der indlægges på grund af gulsot, er årsagen lægemidler. I USA er 25% af tilfældene af fulminant leversvigt (FLF) forårsaget af lægemidler. Derfor er det nødvendigt at finde ud af, hvilke lægemidler de har taget i de sidste 3 måneder, når man indsamler anamnese fra patienter med leversygdomme. Lægen skal foretage en reel undersøgelse af dette.

Det er vigtigt at diagnosticere lægemiddelinduceret leverskade så tidligt som muligt. Hvis medicinen fortsættes efter at transaminaseaktiviteten er øget, eller symptomerne opstår, forøges skadens sværhedsgrad mange gange. Dette kan tjene som grundlag for at beskylde læger for uagtsomhed.

Leverens reaktion på medicin afhænger af samspillet mellem miljømæssige og arvelige faktorer.

Det samme lægemiddel kan forårsage flere typer reaktioner. Hepatitis, kolestase og overfølsomhedsreaktioner kan overlappe hinanden. For eksempel kan halothan forårsage nekrose af zone 3 i acinus og samtidig et billede svarende til akut hepatitis. Reaktionen på promazinderivater består af hepatitis og kolestase. Methyldopa kan forårsage akut eller kronisk hepatitis, cirrose, levergranulomatose eller kolestase.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Risikofaktorer for lægemiddelinduceret leverskade

Nedsat lægemiddelmetabolisme afhænger af graden af hepatocellulær insufficiens; det er mest udtalt ved cirrose. T1 _/2 af lægemidlet korrelerer med protrombintid (PT), serumalbuminniveau, hepatisk encefalopati og ascites.

Risikofaktorer for lægemiddelinduceret leverskade

Farmakokinetik

Eliminationen af oralt administrerede lægemidler fra leveren bestemmes af aktiviteten af de enzymer, der ødelægger dem, hepatisk clearance, hepatisk blodgennemstrømning og graden af lægemidlets binding til plasmaproteiner. Et lægemiddels farmakologiske effekt afhænger af den relative rolle af hver af disse faktorer.

Hvis et lægemiddel absorberes aktivt af leveren (høj hepatisk clearance), siges det at blive metaboliseret ved første passage. Lægemidlets absorption er begrænset af blodgennemstrømningshastigheden i leveren, så clearance kan bruges til at bedømme den hepatiske blodgennemstrømning. Et eksempel på et sådant lægemiddel er indocyaningrønt. Sådanne lægemidler er normalt letopløselige i lipider. Hvis blodgennemstrømningen i leveren er reduceret, for eksempel ved levercirrose eller hjertesvigt, forstærkes den systemiske effekt af lægemidler, der metaboliseres ved første passage. Lægemidler, der hæmmer leverens blodgennemstrømning, såsom propranolol eller cimetidin, har en lignende effekt.

Lægemidler, der metaboliseres i leveren under første passage, bør administreres uden om portvenen. Glyceroltrinitrat administreres derfor sublingualt, og lidokain administreres intravenøst.

Eliminationen af et lægemiddel med lav hepatisk clearance, såsom theophyllin, påvirkes hovedsageligt af enzymaktivitet. Den hepatiske blodgennemstrømnings rolle er lille.

Plasmaproteinbinding begrænser lægemidlets levering til leverenzymer. Denne proces afhænger af dannelsen og nedbrydningen af plasmaproteiner.

Lægemiddelmetabolisme i leveren

Det primære system til metabolisering af lægemidler er placeret i den mikrosomale fraktion af hepatocytter (i det glatte endoplasmatiske reticulum). Det omfatter monooxygenaser med blandede funktioner, cytochrom C-reduktase og cytochrom P450. Cofaktoren er reduceret NADP i cytosolen. Lægemidler undergår hydroxylering eller oxidation, hvilket forstærker deres polarisering. En alternativ fase 1-reaktion er omdannelsen af ethanol til acetaldehyd ved hjælp af alkoholdehydrogenaser, der hovedsageligt findes i cytosolen.

Lægemiddelmetabolisme i leveren

Medicin, der påvirker bilirubinmetabolismen

Medicin kan påvirke alle stadier af bilirubinmetabolismen. Sådanne reaktioner er forudsigelige, reversible og milde hos voksne. Hos nyfødte kan forhøjede niveauer af ukonjugeret bilirubin i hjernen dog føre til bilirubinencefalopati (kernicterus). Dette forværres af lægemidler som salicylater eller sulfonamider, som konkurrerer med bilirubin om bindingssteder på albumin.

Medicin, der påvirker bilirubinmetabolismen

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnose af lægemiddelinduceret leverskade

Lægemiddelinduceret leverskade forårsages oftest af antibiotika, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), kardiovaskulære, neuro- og psykotrope lægemidler, dvs. stort set alle moderne lægemidler. Det bør antages, at ethvert lægemiddel kan forårsage leverskade, og om nødvendigt kontakte de producenter og organisationer, der er ansvarlige for sikkerheden af de anvendte lægemidler.

Diagnose af lægemiddelinduceret leverskade

• Liste over hepatotoksiske lægemidler
• Hepatotoksicitet af kulstoftetrachlorid
• Paracetamols hepatotoksicitet

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]