Diagnose af lægemiddelinduceret leverskade

Lægemiddelinduceret leverskade forårsages oftest af antibiotika, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), kardiovaskulære, neuro- og psykotrope lægemidler, dvs. stort set alle moderne lægemidler. Det bør antages, at ethvert lægemiddel kan forårsage leverskade, og om nødvendigt kontakte de producenter og organisationer, der er ansvarlige for sikkerheden af de anvendte lægemidler.

Når man interviewer patienten eller dennes pårørende, er det nødvendigt at finde ud af dosis, metode og varighed af indtagelsen af lægemidlerne, samt deres tidligere anvendelse.

Lægemiddelinduceret leverskade opstår normalt 5-90 dage efter påbegyndelse af lægemiddeladministration. En positiv effekt af lægemiddelafbrydelse er indikeret, når transaminaseaktiviteten falder med 50 % inden for 8 dage efter lægemiddelafbrydelse. Gentagen administration af lægemidlet er uacceptabel. Gentagen leverskade på grund af utilsigtet administration tjener dog som tegn på lægemidlets hepatotoksicitet.

Leversygdomme af andre ætiologier er udelukket: hepatitis (A, B, C) og autoimmun leversygdom, samt galdevejsobstruktion.

I vanskelige tilfælde kan leverbiopsi hjælpe med diagnosen. Lægemiddelinduceret leverskade er karakteriseret ved fedtlever, granulomer, galdegangsskader, zonal nekrose og uspecifikke ændringer i hepatocytter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hepatocytnekrosezone 3

Levercelleskader forårsages sjældent af selve lægemidlet; det er normalt forårsaget af en toksisk metabolit. Lægemiddelmetaboliserende enzymer aktiverer den kemisk stabile form af lægemidlet og omdanner det til polære metabolitter. Disse metabolitter, som er kraftige alkylerende, arylerende eller acetylerende stoffer, binder kovalent til levermolekyler, der er essentielle for hepatocytfunktionen, hvilket resulterer i nekrose. Dette efterfølges af udtømning af intracellulære afgiftende stoffer, især glutathion. Derudover producerer oxidative reaktioner, der involverer cytokrom P450, metabolitter med en uparret elektron, de såkaldte frie radikaler. De kan kovalent binde sig til proteiner og umættede fedtsyrer i cellemembraner og ved at forårsage lipidperoxidation (LPO) føre til deres skade. Som følge af for høj calciumkoncentration i cytosolen og undertrykkelse af mitokondriefunktionen dør hepatocytten. Nekrose er mest udtalt i zone 3, hvor den højeste koncentration af lægemiddelmetaboliserende enzymer observeres, og ilttrykket i sinusoidblodet er minimalt. Fedtlever fra hepatocytter udvikles, men den inflammatoriske reaktion er ubetydelig.

Taktikker for lægemiddelinduceret leverskade

	Noter
Mistanke om ethvert stof	Producenten og de organisationer, der er ansvarlige for sikkerheden af de anvendte lægemidler, bør kontaktes.
Lægemiddelhistorik	Find ud af al den medicin, du tager, dens dosering, varighed og tidligere brug
Stop af modtagelsen	Hurtigt fald i transaminaseniveauer
Opfølgningsaftale	Normalt utilsigtet indtagelse; forsætlig indtagelse er sjælden
Udelukkelse af andre leversygdomme	Hepatitis A, B, C og autoimmune sygdomme; galdevejsobstruktion
Leverbiopsi	Om nødvendigt; fedtlever, granulomer, zonal hepatitis, galdegangsskader er karakteristiske

Levernekrose er dosisafhængig. Denne tilstand kan reproduceres i dyreforsøg. Andre organer er også påvirket, og nyreskade er ofte den vigtigste. Mild, forbigående gulsot observeres i milde tilfælde. Biokemisk undersøgelse afslører en signifikant stigning i transaminaseaktivitet. PV stiger hurtigt. Lysmikroskopi af leveren viser tydeligt afgrænset nekrose af zone 3, diffuse fedtforandringer og en mild inflammatorisk reaktion. Undertiden påvises udtalt periportal fibrose. Et typisk eksempel på en sådan reaktion er paracetamolforgiftning.

Sværhedsgraden af zone 3-nekrose kan være uforholdsmæssig stor i forhold til den indtagne dosis af lægemidlet. Mekanismen for nekrose kan i sådanne tilfælde ikke forklares med en direkte cytotoksisk effekt af lægemidlet; der antages særpræg i forhold til dets metabolitter. Halothan forårsager undertiden sammenvoksende zonal eller massiv nekros, såvel som en inflammatorisk reaktion. Produkterne af nedsat metabolisme, der forekommer ved både oxidation og reduktion af lægemidlet, kan have en høj reaktiv kapacitet. Uanset dannelsesmetoden kan alle metabolitter binde sig til cellulære makromolekyler og forårsage lipidperoxidation og inaktivering af enzymer, både dem der er involveret i lægemiddelmetabolisme, og dem der ikke er involveret i den.