Første mekanisme for kognitiv svækkelse ved skizofreni opdaget

Den klassiske historie om skizofreni er "neuroner og synapser". Men voksende beviser tyder på, at den hvide substans også er påvirket, hvilket betyder oligodendrocytter, de celler, der myeliniserer axoner og understøtter neuroner metabolisk. Forskere fra München og kolleger tog problemet "fra begge ender": På den ene side dyrkede de oligodendrocytter og deres forstadier fra humane inducerede pluripotente celler (hiPSC'er) og undersøgte, hvordan den genetiske risiko for skizofreni falder på dem. På den anden side dannede de en "translationel" klinisk kohorte og udvalgte patienter baseret på MR-tegn på lidelser i den hvide substans. Resultatet, enkelt sagt: genetikken bag skizofreni er forbundet med lidelser i oligodendrocytprogrammet, og hos patienter med "dårlig" hvid substans ser og opfører deres iPSC-oligodendrocytter, der allerede er i kultur, sig anderledes - mere forgrenede og med et ændret signal-/proliferativt program.

Baggrund for undersøgelsen

I lang tid blev skizofreni primært betragtet som en "neuronal-synaptisk" lidelse. Store MR-projekter har dog vist, at patienter har udbredt svækkelse af hvid substans - diffusions-MR-mønsteret (nedsat FA, øget RD) forklares bedst af myeliniseringsforstyrrelser. Dette er også vigtigt med hensyn til timing: aktiv dannelse af hvid substans forekommer fra tidlig barndom til ungdomsårene og slutter i ung voksenalder - netop når de fleste oplever deres symptomer. Det betyder, at ikke kun neuroner, men også oligodendrocytter (OL), "myelinator"-celler, som bestemmer ledningshastigheden og netværkenes konsistens, kan deltage i patogenesen.

Denne linje understøttes af post mortem-studier og yderligere "omics": ved skizofreni beskrives et fald i antallet af oligodendrocytter, ændringer i ekspressionen af "myelin"-gener, morfologiske ændringer og endda en ubalance af myelinlipider; og myelinmangel er forbundet med kognitiv svækkelse og langsommere informationsbehandling. Med andre ord kan en del af syndromet komme fra den "hvide ende" - gennem en defekt i oligodendrocyt-støtte og myelinisering af ledningsvejene.

Genetisk set er skizofreni en polygen lidelse med høj arvelighed. Tidlige GWAS-analyser fandt den største berigelse i neuronale sæt, men flere og flere data peger på et bidrag fra oligodendrolinjen. Det centrale spørgsmål opstår: er det sekundært til neuroner eller delvist celle-autonomt? Det er vanskeligt at teste dette i levende menneskeligt væv, så iPSC-modeller med målrettet differentiering til forstadier og modent OL anvendes (inklusive accelererede protokoller med overekspression af SOX10/OLIG2/NKX6.2, den såkaldte SON-tilgang). Sådanne systemer giver os mulighed for direkte at se, hvordan den genetiske risiko "falder" på OL-programmet.

En ny artikel i Translational Psychiatry bygger bro over disse huller: Forfatterne viser, at iPSC-OL/OPC-transkriptionelle signaturer er beriget i skizofreni-GWAS-associationer, og hos patienter, der er præselektivt udvalgt for prominente hvide substans-abnormaliteter på DTI, udviser deres egen iPSC-OL i kultur hyperforgrenet morfologi og forstyrrede signal-/proliferationsveje. Dette design understøtter både OL's celle-autonome bidrag og foreslår en praktisk tilgang: stratificer patientsubtyper efter DTI/hvid substans og test "myelinocentriske" interventioner præcist, hvor oligodendrocyt-aksen er mest sårbar.

Hvordan blev dette testet?

Forfatterne sammenlignede transkriptomerne fra deres hiPSC-oligodendrocytter/OPC'er med enkeltcelledata fra post mortem humant væv og genererede gensæt efter differentieringsstadier; derefter udførte de kompetitiv berigelse ved hjælp af den samlede GWAS-statistik for skizofreni (MAGMA-værktøj). Parallelt blev der udført diffusionstensor-MRI i en klinisk kohorte (N = 112) af personer med skizofreni og raske kontrolpersoner, og deltagerne blev stratificeret efter graden af hvid substans-svækkelse ved hjælp af DTI-parametre; hud-/blodceller blev taget fra undergruppen med svær svækkelse, omprogrammeret til hiPSC'er og differentieret til oligodendrocytter (patienter N = 8, kontrolpersoner N = 7). Morfologi (forgrening, forgreningslængde, antal noder) og transkriptom blev vurderet i disse "personaliserede" celler.

Hovedresultater

• Oligodendrocytiske signaturer er beriget i skizofreni-genetik. hiPSC-OPC/OL-profiler korrelerede godt med humane post mortem-data, og deres gensæt viste signifikant berigelse i skizofreni GWAS-associationer, hvilket indikerer et celle-autonomt bidrag fra oligodendrolinjen.
• Morfologien af "moden" OL hos patienter er ændret. I iPSC-OL fra skizofrenigruppen så forfatterne en øget samlet længde af grene og et større antal "forbindelser" - det vil sige hyperforgrening sammenlignet med kontrolgruppen.
• Signalering og proliferation er "off". Transkriptomisk analyse viste dysregulering af oligodendrocytsignalerings- og delingsveje, hvilket logisk er kombineret med morfologiske skift.
• In vivo hjernekonnektivitet. Strategien med selektion via DTI-hvid substans (brede ledningsforstyrrelser, sandsynligvis på grund af myelin) hjalp med at fange præcis de patienter, hvor "oligo"-komponenten er mest udtalt - og denne egenskab blev "overført" til petriskålen.

Hvorfor er dette vigtigt?

Skizofreni er polygenisk, og den genetiske risiko har længe syntes at være næsten udelukkende "neuronal". Dette arbejde tilføjer det manglende led: en del af risikoen manifesterer sig direkte i oligodendrocytter og er ikke begrænset til sekundære konsekvenser af neuronal dysfunktion. De praktiske implikationer er todelte. For det første får myelinocentriske tilgange (modulation af OL-modning, remyelinisering) et stærkere biologisk fodfæste, især for informationsbehandlingssymptomer og kognitive defekter, som er tæt forbundet med hvid substans. For det andet kan stratificering ved DTI hjælpe med at identificere en undertype af patienter, hvor oligodendrocyt-aksen er nøglen, og hvor målrettede interventioner kan testes.

Hvad er nyt i metoderne, og hvorfor du kan stole på dem

Holdet baserede sig på en allerede valideret protokol for "accelereret" oligodendrocytdifferentiering af hiPSC'er, der overudtrykker SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON), og matchede omhyggeligt de "cellulære" data med humane post mortem-profiler og undgik typiske faldgruber (udtværing af variation under overintegration, konservative korrektioner for multiple sammenligninger). Afgørende var den kliniske del ikke begrænset til diagnose: DTI-tilgangen tillod at "jordforbinde" cellulære fænotyper til individuelle træk ved den hvide substans. Samlet set øger dette tilliden til konklusionen om den celle-autonome komponent.

Hvordan stemmer dette overens med tidligere data?

Store multicenter MR-studier har vist, at den hvide substans er i vid udstrækning forstyrret ved skizofreni, og konfigurationen af DTI-indekser ligner mest en myeliniseringsdefekt, selve den funktion, som OL'er er ansvarlige for. Postmortem-studier har fundet et fald i antallet af oligodendrocytter, ændringer i ekspressionen af "myelin"-gener og morfologiske skift i OL'er. Den nye artikel "sammensætter" disse tre niveauer - genetik, hjernen in vivo og cellen - til en enkelt årsagssammenhæng.

Hvad kunne dette betyde nu?

• Undertypebiomarkører: Kombinationer af DTI-metrikker med cirkulerende/cellulære markører for oligodendrocyt-veje kan danne grundlag for stratificering og prognose af kognitive udfald.
• Nye interventionspunkter. Modningsvejen for OL, regulering af deres forgrening og proliferation - kandidater til farmakologisk modulering og "ledsagelse" til kognitiv rehabilitering.
• iPSC-platforme til screening. Personlig OL fra patienter med markante DTI-lidelser - et bekvemt testmiljø til test af forbindelser, der påvirker myelin/forgrening/signalering.

Begrænsninger

Dette er en associationsundersøgelse: den tyder stærkt på, at genetikken bag skizofreni er knyttet til funktionelle oligodendrocyt-træk, men den viser ikke, at korrektion af et specifikt gen vil "kurere" fænotypen. "Celle"-undergruppen er lille (8 patienter/7 kontrolpersoner), og DTI-udvælgelsen, omend intelligent, gør resultaterne repræsentative for en undertype med betydelige abnormiteter i den hvide substans. Endelig er forgreningsmorfologi ikke et direkte mål for myelin; bekræftelse på niveauerne for elektrisk ledningsevne og remyelinisering er nødvendig.

Kort sagt - tre teser

• Den genetiske risiko for skizofreni er beriget i oligodendrocyt/OPC-genprogrammer; bidraget fra denne afstamning er celleautonomt.
• Hos patienter med abnormiteter i den hvide substans har deres iPSC-oligodendrocytter i kultur hyperforgrenet morfologi og forstyrrede signal-/proliferationsveje.
• DTI → iPSC-OL-strategien giver et arbejdsgrundlag for personlige tests og målrettede interventioner rettet mod myelinisering og kognitiv funktion.

Kilde: Chang M.-H. et al. iPSC-modellering afslører genetiske associationer og morfologiske ændringer af oligodendrocytter i skizofreni. Translational Psychiatry, 16. august 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x