"Faste er ikke ens for alle": hvordan 48-timers faste omstrukturerer immunforsvaret forskelligt hos tynde og overvægtige mennesker

Kan en kort faste "skifte" immunsystemet til en mindre inflammatorisk tilstand? Forskere fra UBC Okanagan, UCSF og Stanford udførte et kontrolleret eksperiment: 32 voksne (16 overvægtige og 16 ikke-overvægtige, ligeligt fordelt mellem mænd og kvinder) gennemgik en 48-timers faste med gentagne målinger af stofskifte, ketoner og T-cellefunktion. Resultatet: Overvægtige mennesker har en svagere udløser for ketose, dårligere T-celleomdannelse til fedt som brændstof og et mindre skift i balancen mellem antiinflammatoriske og proinflammatoriske signaler - det vil sige, at den immunmetaboliske "nulstilling" dæmpes.

Baggrund for undersøgelsen

Faste og periodisk faste er blevet en populær strategi i de senere år til at "nulstille" stofskiftet og reducere inflammation. Der er biologi i denne tilgang: Når der er energimangel, skifter kroppen fra glukose til fedtsyrer og ketoner (primært β-hydroxybutyrat, BHB). Ketoner er ikke kun brændstof for hjernen og musklerne, men også signalmolekyler: de kan undertrykke inflammatoriske kaskader (f.eks. via NLRP3) og ændre epigenetiske markører i immunceller (β-hydroxybutylering af lysiner, Kbhb). På klinisk niveau er dette forbundet med at "berolige" lavniveau-inflammation og forbedre insulinfølsomheden.

Reaktionen på faste varierer dog fra person til person. Fedme er karakteriseret ved metabolisk ufleksibilitet: en vanskelig overgang fra kulhydrater til fedt under kalorieunderskud. En sådan "rigid" metabolisme påvirker ikke kun leveren og musklerne, men også immuncellerne. T-lymfocytter skal, for at ændre deres funktion (fra proinflammatorisk til regulerende) eller for at modstå stressende forhold, skifte energiveje - øge oxidationen af fedtsyrer, tilpasse mitokondrier. Hvis denne omskiftning er "stram", kan den antiinflammatoriske reaktion på faste være svagere.

Der er også en immunologisk kontekst. Fedme ledsages ofte af et skift mod proinflammatoriske fænotyper (f.eks. Th17/Tc17 og cytokiner som IL-17) og en stigning i kemokiner (MCP-1), som tiltrækker monocytter til væv. Teoretisk set burde ketose og de signaler, der er forbundet med den, "nedbryde" denne baggrund. Men hvis BHB-niveauet under faste stiger moderat, og dets derivater (inklusive Kbhb) dannes dårligere, vil "bremse"-signalet på immunitet være mere stille - deraf hypotesen om, at kortvarig faste hos overvægtige mennesker vil give en mere beskeden immunmetabolisk fordel.

Endelig en metodologisk udfordring: De fleste data er blandede populationer, korte observationer og surrogatmarkører, hvilket gør det vanskeligt at forstå, hvad der præcist ændrer sig - systemisk metabolisme, T-celle-mitokondrier, cytokinprofiler - og hvordan dette varierer efter fænotype (normal vægt vs. overvægtig, køn, alder). Kontrollerede mekanistiske protokoller med faste fastevarigheder, gentagne ketonmålinger, immuncellerespirometri og cytokinpaneler er nødvendige for at adskille de generelle virkninger af faste fra fænotypespecifikke forskelle og for at kortlægge, hvem og hvordan denne tilgang rent faktisk gavner.

Hvad blev præcist kontrolleret?

• Design: 48 timer uden kalorier; besøg og blodprøver ved start, 24 og 48 timer.
• Systemiske markører: respiratorisk kvotient (RER), frie fedtsyrer, β-hydroxybutyrat (BHB), BHB-aminosyrekonjugater, glukose, insulin, leptin.
• Cellulært niveau:
  • Mitokondriel respiration af T-celler (inklusive andelen af "fede" oxphos);
  • T-celle-subtyper (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • CD4/CD8-ekspression, IFN-γ- og IL-17-sekretion;
  • Plasmacytokiner (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-a, IL-1RA, FGF-21).

Vigtigste resultater

• Ketose dæmpes ved fedme. Stigninger i BHB, dets aminosyrekonjugater og lysin-β-hydroxybutylering (Kbhb) var svagere i den overvægtige gruppe, på trods af et lignende skift i retning af fedtoxidation på kropsniveau.
• Ikke alle skifter til fedt som T-celler. Hos slanke forsøgspersoner øgede T-celler deres andel af fedtoxidativ respiration, men ikke hos overvægtige forsøgspersoner.
• Den inflammatoriske profil er mere stabil. I blodet hos overvægtige personer er der mere Th17 og højere sekretion af IL-17 (især cytotoksisk Tc17), og skiftet i anti- til proinflammatoriske cytokiner under faste er mindre.
• Tal at huske:
  • MCP-1 faldt hos alle forsøgspersoner (≈-27 % hos slanke forsøgspersoner og ≈-22 % hos overvægtige forsøgspersoner), men forblev højere hos overvægtige forsøgspersoner.
  • GDF-15 +38% efter faste hos slanke forsøgspersoner, ingen ændring hos overvægtige forsøgspersoner.
  • IL-8 ↑ med 7% hos slanke og ↓ med 13% hos overvægtige.

Hvad betyder det

Faste skifter typisk kroppen til fedt og ketoner, samtidig med at immunsystemet "beroliger". Men ved fedme fungerer denne duo mindre godt: ketoner stiger mindre, og T-celler skifter ikke til "fedt"-tilstanden i samme grad, hvilket normalt er forbundet med reduceret inflammation. Så en kort faste er ikke en universel inflammationsskifte: responsen afhænger af den underliggende fænotype.

Lidt mekanik - hvorfor er der ketoner her?

• BHB er ikke kun et "brændstof", men også et signalmolekyle: det kan undertrykke inflammatoriske kaskader (for eksempel NLRP3) og omstrukturere epigenetik gennem modifikationer såsom Kbhb.
• Hvis væksten af BHB og dets derivater er svagere, kommer "signalet om at afvæbne" immunsystemet mere stille - en logisk forklaring på en mere vedvarende inflammatorisk profil ved fedme på baggrund af faste.

Hvor "plusserne" ved opslaget stadig er synlige

• Mindre MCP-1 - i alle grupper, det vil sige, at monocytkemotaksi er reduceret.
• Det systemiske skift mod fede brændstoffer (ifølge RER) sker også for alle.
• For nogle cytokiner (f.eks. GDF-15) viser slanke forsøgspersoner en udtalt respons, hvilket kan være en markør for tilpasning til energistress.

Praktiske konklusioner

• Faste er det samme værktøj for alle kropstyper: ved fedme kan den immunmetaboliske gevinst være mere beskeden.
• Kombinér klogt: Motion, søvn, kalorieunderskud og kostkvalitet er faktorer, der forbedrer metabolisk fleksibilitet og sandsynligvis forstærker immunresponset på faste.
• Medicinsk kontekst er vigtig: 48-timers fasten er en forskningsprotokol; eventuelle langsigtede restriktioner bør kun drøftes med en læge, især hvis du har diabetes, koronar hjertesygdom eller tager medicin. (Registreret studie: NCT05886738.)

Hvordan undersøgelsen blev udført

• Deltagere: 32 personer (16 i hver gruppe med normalt BMI og fedme; 8/8).
• Protokol: standardmorgenmad → målinger → 24 timers faste → målinger → 48 timers faste → målinger.
• Metoder: indirekte kalorimetri; BHB-konjugatmassespektrometri; Kbhb-immunoblot (PBMC); højopløsnings-T-celle-respirometri; subtype-flowcytometri; cytokin-multiplexpanel.

Begrænsninger

• Stikprøvestørrelsen og 48-timersformatet er mekanistisk arbejde, ikke kliniske resultater.
• Den overvægtige gruppe var i gennemsnit ældre; forfatterne tog dette statistisk i betragtning, men resterende konfundering er mulig.
• Der er behov for forskning i, hvordan man kan variere protokoller (varighed, ernæring mellem episoder, motion) for at udligne responsen hos overvægtige personer.

Forfatternes kommentar

Forskerne understreger, at 48-timers fasten i deres arbejde er en mekanistisk stresstest, ikke en behandlingsprotokol. Målet var at forstå, hvor hurtigt og i hvilken grad immunceller skifter til "fedt-keton"-tilstanden, og hvorfor denne reaktion er dæmpet hos overvægtige mennesker. Forfatternes konklusion er klar: faste er ikke et universelt inflammationsskift; den indledende fænotype (fedme/normal) bestemmer stærkt amplituden af det immunmetaboliske skift.

Specifikt bemærker teamet, at overvægtige deltagere viser svagere stigninger i β-hydroxybutyrat og dets derivater, dårligere T-celle-stigninger i fedtsyreoxidation og mindre udtalte ændringer i cytokinprofiler. Dette er i overensstemmelse med konceptet om metabolisk infleksibilitet og antyder, hvorfor lignende fasteregimer producerer forskellige kliniske effekter hos forskellige mennesker.

Hvad betyder dette i praksis - ifølge forfatterne:

• Personalisering frem for "one size fits all": Fasteprotokoller skal muligvis skræddersys til fænotype (fedme, alder, køn) og kombineres med faktorer, der øger metabolisk fleksibilitet (søvn, motion, kostkvalitet).
• Biomarkører er vigtigere end teori: det giver mening objektivt at overvåge ketoner, dynamikken i inflammatoriske markører og funktionelle indikatorer for T-celler, i stedet for at stole på følelsen af, at "fasten er begyndt".
• Uden medicinsk romantik: Langtidsfaste er ikke et universalmiddel og ikke en erstatning for terapi; hos nogle mennesker kan det forventede antiinflammatoriske skift være beskedent.

De retninger, som forfatterne kalder de næste skridt, er:

• Tjek hvilken varighed/hyppighed af restriktioner og hvilke kombinationer (for eksempel motion før eller under faste) der forstærker ketose og "omprogrammerer" immunmetabolismen specifikt hos personer med fedme.
• At evaluere rollen af epigenetiske markører (β-hydroxybutylering) som en "hukommelse" om energetisk stress og dens sammenhæng med vedvarende reduktion i inflammation.
• Udvid designet til større og mere forskelligartede stikprøver, herunder personer med komorbiditeter, for at forstå for hvem og under hvilke betingelser faste giver praktiske og meningsfulde fordele.

Konklusion

Faste udløser en metabolisk "fedtketon-tilstand" hos de fleste mennesker og kan dæmpe inflammation. Men ved fedme er denne reaktion dæmpet: færre ketoner og deres signalderivater, en mindre fleksibel mitokondriel T-celle-respons og en mere vedvarende inflammatorisk profil. Det betyder, at strategien "at faste for at kurere inflammation" kræver personalisering, idet der tages højde for den underliggende immunmetabolisme og måske støtte fra motion, søvn og kost.

Kilde: Neudorf H. et al. Ændret immunometabolisk respons på faste hos mennesker, der lever med fedme. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872