Hyperbilirubinæmi

Den kliniske tilstand forårsaget af en stigning i blodniveauet af galdepigmentet bilirubin defineres som hyperbilirubinæmi, hvilket normalt er et tegn på en underliggende sygdom eller patologi.

I ICD-10 har hyperbilirubinæmi hos voksne koden E80.7 - uspecificeret bilirubinstofskifteforstyrrelse (i afsnittet Metaboliske forstyrrelser); hos spædbørn - i afsnittet Visse tilstande, der opstår i den perinatale periode (kode P59.0 - neonatal gulsot). Og hyperbilirubinæmi uden omtale af gulsot klassificeres som en afvigelse fra normen, der opdages under en blodprøve (kode R17.9).

Epidemiologi

Ifølge nogle kliniske studier anslås prævalensen af hyperbilirubinæmi synonymt med gulsot at være cirka 4-12% af den generelle befolkning.

I 46% af tilfældene er det forbundet med viral hepatitis; i 30% af tilfældene – med alkoholisk leversygdom; i 2% af tilfældene – med hæmolytisk anæmi og i 2% af tilfældene – med Gilberts syndrom.

Forhøjede niveauer af bilirubin i blodet forårsaget af viral hepatitis observeres normalt hos unge patienter, og hos ældre ved levercirrose og leverkræft.

I de første levedage udvikles en vis grad af hyperbilirubinæmi hos cirka 60-80% af alle raske nyfødte født til termin, og i to tredjedele af tilfældene – af fysiologiske årsager.

Og næsten 10 % af ammede babyer oplever vedvarende gulsot (Lucy-Driscoll syndrom) i løbet af de første par uger efter fødslen.

Årsager hyperbilirubinæmi

Under den naturlige metaboliske nedbrydning af "udløbne" røde blodlegemer – fysiologisk hæmolyse – ødelægges også det iltbærende blodpigment hæmoglobin, der består af protein og hæm (en jernholdig ikke-proteinkomponent). Under nedbrydningen af hæm dannes først galdepigmentet biliverdin, og derefter dannes bilirubin i leveren ved hjælp af enzymer fra makrofager i det mononukleære fagocytiske system. Det kommer ind i galden og med den ind i tarmen; en ubetydelig del kommer ind i blodet, hvor dets indhold normalt ikke overstiger 1-1,2 mg/dl (17 μmol/liter).

Men ved visse sygdomme og patologier kan denne indikator være unormalt høj. Det vil sige, at et forhøjet niveau af bilirubin i blodet ikke er en sygdom, men et tegn på en patologisk proces - en forstyrrelse af bilirubinmetabolismen.

Årsagerne opdeles normalt i ekstrahepatisk og intrahepatisk. Intrahepatiske årsager omfatter:

• viral (A, B, C, D, E, HSV), alkoholisk, autoimmun, lægemiddelinduceret hepatitis;
• intrahepatisk kolestase - galdestagnation;
• alkoholisk leversygdom;
• dystrofiske forandringer i leveren og dens dysfunktion, især ved fedtleversygdom samt levercirrose og tumorer;
• sarkoidose og leveramyloidose.

Eksperter tilskriver følgende ekstrahepatiske årsager til hyperbilirubinæmi:

• betændelse i galdegangene, hvilket fører til deres stenose;
• kolelithiasis – galdestensygdom;
• sten i galdegangen (choledochus);
• ekstrahepatisk galdestase, som opstår på grund af en cyste i den fælles galdegang eller bugspytkirtlen, samt på grund af dysfunktion af galdevejens lukkemuskler;
• akut og kronisk betændelse i bugspytkirtlen – pancreatitis;
• ondartede neoplasmer i galdeblæren, galdegangene eller bugspytkirtlen;
• hæmolytisk anæmi (forbundet med øget ødelæggelse af røde blodlegemer);
• lægemiddelinduceret hæmolytisk anæmi.

Hyperbilirubinæmi under graviditet, hvoraf to tredjedele forekommer i tredje trimester, kan skyldes både tilstedeværelsen af sten i galdeblæren og langsom galdeudstrømning - intrahepatisk kolestase under graviditeten, og accelereret hæmolyse af røde blodlegemer ved HELLP-syndrom - en komplikation af præeklampsi.

Læs også:

• Årsager til forhøjet bilirubin i blodet
• Årsager til gulsot

Risikofaktorer

Risikoen for bilirubinstofskifteforstyrrelser med en stigning i niveauet i den systemiske blodbane øges af:

• inflammatoriske processer i leveren af parasitisk ætiologi (i tilfælde af infektion med kattefluke, echinococcus, fasciola, leishmania, schistosomer osv.);
• alkoholmisbrug;
• ondartede tumorer i galdeblæren eller leveren, såvel som leukæmi;
• arvelig hæmolytisk anæmi, autoimmun hæmolytisk anæmi og seglcelleanæmi;
• krænkelse af syre-basebalancen i kroppen - metabolisk acidose;
• et fald i niveauet af albumin syntetiseret af leveren i blodet – hypoalbuminæmi;
• hæmolytisk transfusionsreaktion;
• sepsis;
• afstødningssyndrom ved levertransplantation.

Hos børn kan sådanne faktorer omfatte: medfødt hepatitis B; medfødt leverfibrose; Caroli syndrom eller sygdom (medfødt forstørrelse af lumen i de intrahepatiske galdegange); metaboliske sygdomme; ineffektiv erytropoiese og hyperplasticitet i knoglemarven (for eksempel ved myelodysplastisk syndrom).

Patogenese

Udviklingen af hyperbilirubinæmi er baseret på en forstyrrelse i bilirubinmetabolismen, og patogenesen af denne kliniske tilstand skyldes enten manglende evne til korrekt at omdanne produktet af nedbrydningen af røde blodlegemer, eller problemer med dets fjernelse fra kroppen (på grund af obstruktion af galdegangene eller skade på leverceller) eller accelereret ødelæggelse af røde blodlegemer (øget hæmolyse).

Total bilirubin i blodet er repræsenteret ved indirekte (frit, ubundet eller ukonjugeret) og direkte (bundet eller konjugeret) bilirubin. Og afhængigt af hvilken af dem der er unormalt høj i blodet, er der forskellige typer af denne kliniske tilstand:

• indirekte hyperbilirubinæmi eller ukonjugeret hyperbilirubinæmi (med et indhold af frit bilirubin på mere end 85%);
• direkte hyperbilirubinæmi eller konjugeret hyperbilirubinæmi.

Hvad er bilirubinkonjugering? I gennemsnit producerer en voksen 4 mg bilirubin pr. kilogram kropsvægt. I leverceller sker der binding eller konjugering (fra latin conjugatio - forbindelse) af uopløseligt i fysiologiske væsker, men fedtopløseligt, frit eller indirekte bilirubin med glucuronsyre (beta-D-glucuronsyre). Denne proces er kendt som glucuronidering eller glucuronsyrekonjugering, som ikke kun er bilirubin, der undergår: ved at kombinere med denne syre (som danner opløselige glucuronider) elimineres skadelige stoffer af eksogen og endogen oprindelse, såvel som lægemiddelmetabolitter, fra kroppen.

Således går bilirubin fra en fri tilstand over i en bundet form: den konjugerede form af bilirubin - direkte bilirubin i blodet (bilirubindiglucuronid) er opløselig i vand og mindre giftig for kroppen. Ved hjælp af MRP2-proteinet (multipel lægemiddelresistens) transporteres det gennem hepatocytternes plasmamembraner og kommer ind i galdekapillærerne. Herfra udskilles konjugeret bilirubin sammen med galde i tyndtarmen, hvor en ubetydelig del af det reabsorberes og returneres til leveren, og størstedelen filtreres af nyrerne og udskilles fra kroppen med urinen. En del af det ukonjugerede bilirubin med galde kommer ind i tarmen, hvor det under påvirkning af enzymer i tarmfloraen omdannes til stercobilin (som udskilles med afføring) og urobilin, som elimineres med urinen.

Patogenesen af ukonjugeret hyperbilirubinæmi i Gilbert og Crigler-Najjar syndromer er netop forbundet med en krænkelse af bilirubinkonjugering på grund af en mangel på UDFGT-enzymet.

Ved hepatitis opstår der leverbetændelse af forskellig oprindelse, intrahepatisk og ekstrahepatisk galdestase, forsnævring af den fælles galdegang eller galdegange, problemer med fjernelse af konjugeret bilirubin, hvilket fører til konjugeret (direkte) hyperbilirubinæmi. Derudover aktiveres det lysosomale enzym beta-glucuronidase ved disse patologier, hvilket fører til dekonjugering af bilirubinglucuronider og en stigning i niveauet af frit bilirubin i blodet.

Den patofysiologiske mekanisme bag forhøjede bilirubinniveauer i blodet ved Dubin-Johnson og Rotor syndromer forklares også af et fald i kroppens evne til at udskille bilirubin, og intermitterende eller kronisk hyperbilirubinæmi hos patienter med disse abnormiteter er konjugeret. Og alle disse syndromer er arvelige eller medfødte hyperbilirubinæmier.

Ved alle syndromer med en genetisk bestemt mangel på leverenzymet UDFGT og mutationer i generne for transportproteiner udvikles kronisk hyperbilirubinæmi.

Ukonjugeret ikke-hæmolytisk hyperbilirubinæmi i disse samme syndromer defineres som funktionel hyperbilirubinæmi eller benign hyperbilirubinæmi. En stigning i niveauet af bilirubin i blodet ledsages af en moderat stigning i niveauet af transaminaser og alkalisk fosfatase med kronisk eller forbigående gulsot uden strukturelle ændringer i leveren og dysfunktion, samt uden galdestase og øget nedbrydning af erytrocytter.

Hæmolytisk hyperbilirubinæmi refererer til indirekte hyperbilirubinæmi med øget bilirubindannelse under accelereret eller øget nedbrydning af erytrocytter (herunder på grund af utilstrækkelig syntese af de ovennævnte erytrocytenzymer - G6PD og pyruvatkinase). Ligesom i tilfælde af hæmolytisk anæmi kan leveren simpelthen ikke klare glukuronisk konjugering og transformation af en stor mængde bilirubin, og dette fører til en stigning i niveauet af ukonjugeret bilirubin.

Symptomer hyperbilirubinæmi

Et forhøjet niveau af bilirubin i blodet (mere end 2 mg/dl eller 34 μmol/liter) manifesterer sig ved gulsot, hvis første tegn er gulsot (icterus) af huden, slimhinderne og det hvide i øjnene (på grund af aflejring af ukonjugeret bilirubin), samt mørk urin, misfarvet afføring og kløende hud. Alle detaljer i publikationen - Symptomer på gulsot

Ukonjugeret hyperbilirubinæmi manifesterer sig som suprahepatisk (hæmolytisk) gulsot, mens konjugeret hyperbilirubinæmi er karakteriseret ved både hepatisk (parenkymatøs) gulsot med nedsat leverfunktion og subhepatisk (mekanisk) gulsot med tilstedeværelsen af fedt i afføringen (steatorrhea), mavesmerter, kvalme, opkastning og vægttab.

Graden af hyperbilirubinæmi bestemmes af det maksimale niveau af total bilirubin i blodserumet:

• I første fase ligger niveauet af total bilirubin i området 12-15 mg/dl;
• ved anden grad – 15-20 mg/dl;
• ved tredje grad – 20-30 mg/dl;
• Ved fjerde grad er niveauet af total bilirubin i serum ˃ 30 mg/dl.

Det er bedst at evaluere det kliniske billede af gulsot med gulfarvning af øjenhinden, når serumbilirubinniveauet er >2,5-3 mg/dl.

Komplikationer og konsekvenser

Nogle patienter med gulsot oplever ingen langvarige konsekvenser og kommer sig fuldstændigt; hos andre kan hyperbilirubinæmi og forekomsten af gulsot være det første tegn på en livstruende tilstand.

Typen af komplikation og alvorligheden af konsekvenserne varierer afhængigt af den underliggende årsag til de forhøjede bilirubinniveauer i blodet, der forårsagede gulsot.

Potentielle komplikationer hos voksne omfatter: anæmi, kronisk hepatitis, elektrolytubalance, blødning, leverdysfunktion og nyresvigt.

Blandt de mulige komplikationer ved hyperbilirubinæmi under graviditeten omfatter eksperter for tidlig fødsel; K-vitaminmangel med risiko for alvorlig blødning under fødslen på grund af nedsat blodkoagulation; fosterlidelser; mekonium, der kommer ind i fostervandet; vejrtrækningsproblemer hos den nyfødte.

Hos nyfødte er den mest alvorlige komplikation nedsat hjernefunktion. Faktum er, at ukonjugeret bilirubin er neurotoksisk, og når dets niveau i den systemiske blodbane stiger markant (˃ 20-25 mg/dl), trænger det ind i blod-hjerne-barrieren ind i hjernen og sætter sig i dens basale og subkortikale kerner, hvilket forårsager skade på centralnervesystemet. Hos nyfødte kaldes denne komplikation nuklear gulsot, og de fleste overlevende oplever cerebral parese samt høre- og synshandicap.

Diagnosticering hyperbilirubinæmi

Diagnose af hyperbilirubinæmi omfatter anamnese (inklusive familiehistorie) og fysisk undersøgelse samt laboratorietests: blodprøver (generelt, hæmoglobin- og albuminniveauer, total bilirubin i blodet); blodprøver til leverfunktionstest (bestemmelse af aktiviteten af de vigtigste leverenzymer), alkalisk fosfatase, UDP-glucuronyltransferase (UDP-glucuronyltransferase), hepatitisvirusantigener, alfa-1-antitrypsin, Coombs antiglobulintest.

Instrumentel diagnostik anvendes: røntgen af lever og galdegange, kolescintigrafi, ultralydskolecystografi, radioisotop hepatobiliær scintigrafi, ultralyd (CT eller MR) af bughulen.

Differential diagnose

Differentialdiagnose af hyperbilirubinæmi bør omfatte medfødte og erhvervede lidelser i bilirubinmetabolismen, dens intrahepatiske og ekstrahepatiske årsager, hæmoglobinuri og andre hæmoglobinopatier, lægemiddelinduceret gulsot osv.

For mere information, se – Diagnose af gulsot

Behandling hyperbilirubinæmi

Hos voksne kræver hyperbilirubinæmi i sig selv ikke behandling, og dens manifestation i form af gulsot behandles. Og behandlingen af gulsot afhænger i høj grad af den underliggende årsag.

Til viral hepatitis anvendes antivirale og immunmodulerende lægemidler (Pegintron, Ribavirin osv.), Ademetionin eller Heptral; til fedtleverinfiltration - Hepa-Merz; til parasitær leverinvasion - ormekure ( Mebendazol osv.); til biliær levercirrose - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin osv.

I tilfælde af galdestase behandles kolestase med ordination af koleretiske lægemidler.

Phenobarbital kan bruges til at reducere niveauet af indirekte bilirubin i blodet hos børn (to gange dagligt i en uge, 1,5-2,0 mg/kg). Ud over sin primære virkning (antikonvulsiv, beroligende og hypnotisk) kan dette lægemiddel stimulere leverens mikrosomale enzymsystem, inducere leverenzymer og accelerere glukuronkonjugering af bilirubin.

Ved neonatal gulsot i højst fem dage (med en samlet daglig dosis på 10 mg/kg) kan Zixorin, et hepatoprotektivt middel, der aktiverer glukuronkonjugering i leveren, også anvendes. Blandt bivirkningerne er kvalme.

I svære tilfælde administreres immunoglobulin intravenøst, plasmaferese og/eller udskiftningsblodtransfusion udføres.

Fototerapi af hyperbilirubinæmi er en fysioterapeutisk behandling af neonatal gulsot ved hjælp af blåt lys med en bølgelængde på 450-470 nm. Når huden bestråles, absorberer ukonjugeret bilirubin i det subkutane lag lysbølger, hvilket fører til dets fotooxidation med dannelse af en vandopløselig isomer, som kommer ind i blodbanen og udskilles i galde og urin.

I tilfælde af anæmi på grund af hæmolyse af røde blodlegemer kan en blodtransfusion være nødvendig. Og kirurgisk behandling kan være nødvendig for at fjerne sten i galdegangene, for at udvide dem, for at fjerne en cyste i den fælles galdegang eller bugspytkirtlen, samt tumorer, der blokerer udstrømningen af galde.

Anbefalet kost til personer med højt bilirubinindhold

Forebyggelse

Er det muligt at forebygge hyperbilirubinæmi og gulsot hos voksne? Vaccination kan hjælpe med at forebygge hepatitis A og B. For at forhindre dannelse af galdesten i galdeblæren er det nødvendigt at normalisere kolesterolniveauet i blodet og tabe ekstra kilo, undgå fed og stegt mad og motionere mere. Hvis du ikke misbruger alkohol, vil der ikke være nogen trussel om alkoholisk hepatitis eller alkoholisk leversygdom.

Derudover bør medicin tages efter lægens anvisning og kun som anvist for at forhindre potentiel leverskade.

Ved at følge hygiejnereglerne er det lettere at undgå parasitangreb, der påvirker leveren.

Og for at forhindre hyperbilirubinæmi og gulsot hos nyfødte med en negativ Rh-faktor, gennemgår moderen Rh-isoimmunisering på bestemte tidspunkter med introduktion af anti-Rhesus-immunoglobulin.

Vejrudsigt

Prognosen for patienter med hyperbilirubinæmi og gulsot afhænger af den underliggende årsag til det forhøjede bilirubinniveau i blodet: hvis årsagen kan elimineres, er den gunstig. Men tilstandens sværhedsgrad, udviklingen af komplikationer og tilstedeværelsen af andre sygdomme kan spille en afgørende rolle i den individuelle prognose.

Prognosen for ammesyndrom (Lucy-Driscoll syndrom) er gunstig, da gulsot forsvinder af sig selv, når barnet er 2,5-3 måneder gammelt.

Med neonatal fysiologisk gulsot kommer babyer sig også, selvom omkring 10% af spædbørn har vedvarende høje bilirubinniveauer, hvilket kan føre til alvorlige komplikationer.