Kronisk hepatitis B

Kronisk hepatitis B forudgås ikke altid af en genkendelig akut form for hepatitis B. Kronisering forekommer dog undertiden umiddelbart efter en akut episode. I andre tilfælde er kronisk hepatitis allerede til stede på trods af den pludselige indtræden, der ligner den akutte sygdom. Hos cirka 10 % af voksne patienter med akut hepatitis B forsvinder HBsAg ikke fra serumet inden for 12 uger, og de bliver kroniske bærere. Nyfødte med hepatitis B bliver kroniske bærere i 90 % af tilfældene.

De vigtigste veje for overførsel af hepatitis B-virus er parenteral (forskellige injektioner, især intravenøs, transfusioner af blod, dets erstatninger og komponenter), seksuel og fra mor til foster.

Akut viral hepatitis B manifesterer sig i anicterisk, ikterisk eller fulminant form. Efter ophør af akut viral hepatitis B forsvinder HBsAg fra serum inden for 4-6 uger fra sygdommens debut.

Overgangen af processen til kronisk viral hepatitis ledsages af HBs-agæmi. Kronisk viral hepatitis B (CHVH-B) kan udvikle sig til levercirrose (LC), mod hvilken leverkræft kan udvikle sig.

Kronisk hepatitis B er et resultat af akut hepatitis B forårsaget af hepatitis B-virussens persistens i kroppen. Kronisk hepatitis B opdeles normalt i 2 hovedvarianter baseret på infektion med den "vilde" (HBe-positiv kronisk B) eller mutante HBV-variant (HBe-negativ anti-HBe-positiv viral hepatitis B - pre-core/core-promotor mutantvarianter). Hver af disse varianter har en ujævn fordeling i forskellige regioner og er kendetegnet ved en bestemt biokemisk og replikationsprofil af HBV-aktivitet og respons på behandling med både interferon og nukleosidanaloger. I de tidlige stadier af kronisk hepatitis B kan en patient have både den "vilde" type HBV og den HBeAg-negative mutantstamme. Efterhånden som infektionsvarigheden øges, udvikler den "vilde" stamme af virusset sig under påvirkning af kroppens immunsystem, og procentdelen af mutante former begynder gradvist at blive mere udbredt, og efterfølgende fortrænger den mutante variant den "vilde" type af virusset. I denne henseende menes det, at HBeAg-negativ kronisk viral hepatitis B er en fase af det naturlige forløb af kronisk HBV-infektion og ikke en separat nosologisk form. Det foreslås også at skelne mellem kronisk hepatitis B med høj og lav replikativ aktivitet. Brugen af PCR gjorde det muligt at identificere patienter med lav viræmi og etablere en sammenhæng mellem en konstant høj virusmængde og ugunstige sygdomsudfald - levercirrose og hepatocellulært carcinom. En konstant høj virusmængde foreslås i øjeblikket at blive betragtet som et af kriterierne for ordination af antiviral behandling til en patient med kronisk HBV-infektion.

Imidlertid kan kun resultaterne af en morfologisk undersøgelse af leveren diagnosticere hepatitis af en bestemt aktivitet og stadium baseret på vurderingen af indikatorer som sværhedsgraden af inflammation og fibrose. Således bør hver patient med et detekterbart niveau af HBV betragtes som en patient med kronisk hepatitis B, og den morfologisk diagnosticerede grad af hepatitisaktivitet og fibrosesstadiet i kombination med dynamikken i ALT-aktivitet og virusmængdeniveau giver klinikeren mulighed for at stille en præcis diagnose og beslutte, om det er hensigtsmæssigt eller uhensigtsmæssigt at starte antiviral behandling på dette tidspunkt.

Kriterierne for asymptomatisk HBV-bærerskab er en kombination af en række karakteristika: persistens af HBsAg i 6 måneder eller mere i fravær af serologiske markører for HBV-replikation (HBeAg, anti-HBcIgM), normale levertransaminaseniveauer, fravær af histologiske forandringer i leveren eller et billede af kronisk hepatitis med minimal nekroinflammatorisk aktivitet [histologisk aktivitetsindeks (HAI) 0-4] og HBV-DNA-niveau <105 ^kopier /ml.

Med hensyn til levermorfologi kan "inaktiv HBsAg-bærer" defineres som vedvarende HBV-infektion uden udtalt inflammatorisk-nekrotisk proces i leveren og fibrose. Trods den generelt gunstige prognose for de fleste af disse patienter kan status som "inaktiv virusbærer" ikke betragtes som en permanent tilstand, da reaktivering af HBV-infektion og gentagen udvikling af udtalt inflammatorisk-nekrotisk proces i leveren er mulig hos patienter, der var i fasen med "inaktiv HBsAg-bærer". I denne kategori af mennesker er dannelse af cirrose og udvikling af hepatocellulært carcinom også mulig, hvilket begrunder behovet for livslang dynamisk overvågning af denne patientgruppe. Samtidig forekommer spontan eliminering af HBsAg årligt hos 0,5% af "inaktive HBsAg-bærere", og anti-HB'er registreres efterfølgende i blodet hos de fleste af disse patienter.

Kronisk HBV-infektion er karakteriseret ved en bred vifte af kliniske varianter af sygdomsforløbet og udfaldet. Der er 4 faser i det naturlige forløb af kronisk HBV-infektion afhængigt af tilstedeværelsen af HBeAg i patientens blod, graden af stigning i ALAT og niveauet af viræmi: fasen med immuntolerance, fasen med immunclearance, fasen med immunkontrol og fasen med reaktivering.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af hepatocellulært karcinom er patientens mandlige køn, rygning, alkoholmisbrug, forhøjede ALAT-niveauer, tilstedeværelsen af HBeAg og vedvarende høje niveauer af HBV-DNA (>105 ^kopier /ml eller 20.000 IE).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk HBe-positiv hepatitis B

Kronisk hepatitis forårsaget af HBV-infektion forårsaget af den "vilde" type af HBV-virus er udbredt hovedsageligt i Europa og Nordamerika, men forekommer også i regioner med et højt niveau af HBsAg-bærerskab. Den er karakteriseret ved konstant øget aktivitet af levertransferaser og høje niveauer af viræmi. Afhængigt af alderen på infektionstidspunktet forløber denne variant af viral hepatitis B forskelligt. Hos børn inficeret in utero eller perinatalt op til 18-20 år observeres en fase med immuntolerance - normale ALAT-niveauer, ingen kliniske tegn på sygdommen, minimale histologiske ændringer i leveren, men tilstedeværelsen af et højt niveau af HBV-DNA-replikation og HBeAgæmi. Ved voksenalderen forekommer spontan clearance af HBeAg hos nogle af disse patienter. Immunclearance af HBeAg kan være asymptomatisk eller ledsaget af kliniske tegn på akut hepatitis B. Derefter kan der forekomme remission af sygdommen og overgang til fasen med kronisk HBV-infektion med et uopdageligt niveau af HBV-DNA på baggrund af vedvarende HBsAgæmi.

Imidlertid udvikler en betydelig andel af personer, der er smittet in utero eller perinatalt, efterfølgende HBeAg-positiv kronisk viral hepatitis B med forhøjede ALAT-niveauer i blodserumet. HBeAg/anti-HBe serokonversion forekommer aldrig, og progressiv hepatitis udvikles med et muligt udfald i levercirrose. Hvis infektionen opstår i barndommen, har de fleste HB Ag-positive børn forhøjede ALAT-niveauer i blodserumet, og HBeAg-serokonversion til anti-HBe forekommer normalt i alderen 13-16 år. Hos patienter, der er smittet i voksenalderen (typisk for Europa og Nordamerika), er sygdommen karakteriseret ved tilstedeværelsen af kliniske symptomer, vedvarende forhøjet ALAT-aktivitet, tilstedeværelsen af HBeAg og HBV-DNA i blodet og et histologisk billede af kronisk hepatitis. Blandt patienter i alle aldersgrupper med HBV-infektion erhvervet i barndommen eller voksenalderen varierer raten for spontan eliminering af HBeAg fra kroppen fra 8 til 12% om året. Raten for spontan clearance af HBsAg er 0,5-2% om året. Samlet set bliver 70-80 % af patienter med kronisk HBV-infektion asymptomatiske bærere med tiden, og 20-50 % af patienter med kronisk HBV-infektion udvikler progressiv sygdom og kan udvikle levercirrose og hepatocellulært karcinom inden for 10-50 år.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kronisk HBeAg-negativ hepatitis B

Kronisk hepatitis forårsaget af en mutant variant af HBV er karakteriseret ved tilstedeværelsen af anti-HBe i blodet, fraværet af HBeAg og lavere koncentrationer af HBV sammenlignet med HBcAg-positiv viral nepatitis B. Kronisk HBeAg-negativ viral hepatitis B er den mest almindelige form i Sydeuropa og Asien, i Nordeuropa og USA forekommer den hos 10-40% af personer med kronisk HBV-infektion. I Middelhavsområdet forekommer infektion med denne variant af viral hepatitis B normalt i barndommen, er asymptomatisk i 3-4 årtier, hvilket fører til levercirrose i gennemsnit i 45-årsalderen. Forløbet af HBeAg-negativ kronisk viral hepatitis B er karakteriseret ved enten vedvarende forhøjet ASAT- og ALT-aktivitet (3-4 gange højere end normalt), hvilket observeres hos 3-40% af patienterne, eller fluktuerende ASAT- og ALT-aktivitet (45-65%) og sjældne langvarige spontane remissioner (6-15%) af tilfældene. Overgangen af HBeAg-negativ kronisk hepatitis B til en inaktiv, ikke-replikativ fase af virusbærer eller spontan bedring observeres næsten aldrig.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Behandling af kronisk hepatitis B

De bestanddele, der indgår i begrebet "respons på behandling", er nu defineret og standardiseret.

• Biokemisk respons (dvs. at patienten havde et forhøjet ALAT-niveau før behandling) - normalisering af ALAT-niveauer under behandlingen.
• Histologisk respons - forbedring af histologiske aktivitetsindekser på 2 point (ifølge IGA-skalaen - histologisk aktivitetsindeks - 0-18 point) uden forværring af fibroseindekser eller med forbedring af dette indeks ved sammenligning af leverbiopsiresultater før og efter behandlingens afslutning.
• Virologisk respons - et fald i niveauet af virusmængden i blodet til et uopdageligt niveau (afhængigt af følsomheden af den anvendte metode og testsystem) og forsvinden af HBeAg hos en patient med tilstedeværelsen af HBeAg i blodet før behandlingsstart.
• Fuldstændig respons - tilstedeværelse af biokemiske og virologiske responskriterier og forsvinden af HBeAg.

Følgende begreber skelnes også mellem: respons på behandling under behandlingen, vedvarende respons under behandlingen (gennem hele forløbet), respons ved behandlingens afslutning (ved afslutningen af det planlagte behandlingsforløb), vedvarende respons efter behandlingens afslutning ved den sjette måned og vedvarende respons efter behandlingens afslutning ved den 12. måned.

Følgende termer bruges også til at beskrive eksacerbationer:

• virologisk gennembrud - forekomsten eller stigningen i HBV-DNA-virusmængden på mere end 1xIg10 (tidobling) efter opnåelse af et virologisk respons på baggrund af antiviral behandling;
• virologisk gennembrud (rebound) - en stigning i HBV DNA-virusmængden på mere end 20.000 IE/ml eller en stigning i HBV DNA-virusmængden, der er større end den, der blev registreret før behandling, mens antiviral behandling fortsattes. Behandlingsvarigheden, inklusive efter opnåelse af det endelige behandlingsmål (konsolidering af resultatet, konsolideringsbehandling), afhænger af typen af kronisk viral hepatitis B og typen af lægemiddel, der anvendes til behandling.

Behandling af kronisk hepatitis B udføres med interferonpræparater eller nukleosidanaloger.

I Ukraine er der registreret 2 typer interferon-lægemidler (standard interferon alfa, pegyleret interferon alfa-2) og 3 nukleosidanaloger til behandling af kronisk hepatitis B: lamivudin, entecavir og telbivudin.

Interferonbehandling

Behandling med standardinterferon anbefales til patienter med kronisk hepatitis B med lav virusmængde og forhøjede serumaminotransferaseniveauer (mere end 2 normale værdier), da behandlingen er ineffektiv med høj virusmængde og normale ALAT-niveauer. Behandling med standardinterferon hos patienter med HBe-positiv kronisk hepatitis B muliggør opnåelse af HBeAg/anti-HBe serokonversion hos 18-20% af patienterne, et stabilt biokemisk respons registreres hos 23-25% af patienterne og et virologisk respons på behandling hos 37% af patienterne. Hos 8% af patienterne, der reagerede på behandlingen, kan der opnås et fuldstændigt respons på behandlingen (forsvinden af HBsAg). Ved HBeg-negativ kronisk hepatitis B, på trods af en højere procentdel af patienter, der reagerer på behandlingen, registreres et stabilt respons under behandlingen (60-70% virologisk og biokemisk respons), kun hos 20% af patienterne, og i de fleste tilfælde registreres en eksacerbation efter seponering af behandlingen. Behandlingen udføres i 16 uger med en dosis på 5 millioner IE dagligt eller 10 millioner IE subkutant tre gange om ugen.

Pegyleret interferon alfa-2 har de samme indikationer som standardinterferon, men behandlingseffekten er højere med hensyn til serokonversion (27-32%). Behandlingen administreres i 48 uger med en dosis på 180 mcg én gang om ugen subkutant.

Behandling med lamivudin

Hos patienter med HBe-positiv kronisk hepatitis B opnås HBeAg/anti-HBe serokonversion i 16-18% af tilfældene ved oral brug af 100 mg af lægemidlet én gang dagligt i et år og i 27% af tilfældene ved brug af dette lægemiddel i 2 år. Forbedring af det histologiske billede af leveren blev registreret uanset serokonversion hos cirka 50% af patienterne. Hos patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatitis B observeres et virologisk og biokemisk respons hos 70% af patienterne under behandling med lamivudin i 48-52 uger, men efter seponering af behandlingen registreres en tilbagevenden til viræmi og en stigning i ALAT-aktivitet hos 90% af patienterne. Forbedring af det histologiske billede af leveren registreres også hos mere end halvdelen af patienterne efter et års behandlingsforløb. Et komplet virologisk respons registreres som regel ikke. Kombinationsbehandling med interferon og lamivudin viste ingen fordel i forhold til monoterapi med pegylerede interferoner.

En væsentlig ulempe ved lamivudinbehandling er den høje sandsynlighed for at udvikle resistens over for lægemidlet (17-30% efter 2 år) på grund af virusmutation. Behandlingen kan stoppes 6 måneder efter opnåelse af serokonversion (6 måneders konsolideret behandling). Behandlingen udføres med en dosis på 100 mg dagligt pr. os. Lamivudin er karakteriseret ved en god sikkerhedsprofil.

Behandling med entecavir

Entecavir undertrykker HBV-replikation mest effektivt og hurtigt inden for 48 ugers behandling (67 og 90% effektivitet ved henholdsvis HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitis B) og med mere end 70% effektivitet i dannelsen af biokemisk remission ved begge former for kronisk hepatitis B. Effekten af hurtig reduktion af virusmængden er registreret, herunder hos patienter med initialt høj replikationsaktivitet. Histologisk respons er registreret hos 70-72% af patienter med HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitis B efter 48 ugers behandling. Hyppigheden af HBe/anti-HBe serokonversion efter et års behandling overstiger ikke 21%, men stiger med stigende behandlingsvarighed (hos 11% af patienter, der fortsatte behandlingen i yderligere et år). En betydelig fordel ved entecavir er den lave sandsynlighed for at udvikle resistens over for behandling (mindre end 1% efter 5 års behandling). Den optimale behandlingsvarighed er ikke fastlagt. Entecavir administreres oralt i en dosis på 0,5 mg dagligt. Varigheden af konsolideringsbehandlingen for HBe-positiv hepatitis B-virusinfektion anbefales til mindst 6 måneder. For patienter med udviklet resistens eller refraktæritet over for lamivudin administreres behandlingen med en dosis på 1,0 mg dagligt i mindst 6 måneder. Entecavir har en god sikkerhedsprofil.

Behandling med telbivudin

Telbivudin er karakteriseret ved effektiv undertrykkelse af HBV-replikation inden for 48 ugers behandling (60 og 88% effektivitet ved henholdsvis HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitis B, og med mere end 70% effektivitet i dannelsen af biokemisk remission i begge former for kronisk viral hepatitis B). Histologisk respons er registreret hos 65-67% af patienter med HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitis B. Hyppigheden af HBe, anti-HBe serokonversion efter et års behandling overstiger ikke 23%. Risikoen for at udvikle resistens over for telbivudin er signifikant lavere end over for lamivudin, men højere end ved entecavirbehandling (8-17% efter 2 års behandling). Telbivudin er karakteriseret ved en god sikkerhedsprofil. Behandling med telbivudin udføres i en dosis på 600 mg dagligt pr. os. Varigheden af konsolideringsbehandlingen for HBe-positiv viral hepatitis B anbefales til mindst 6 måneder.

Patienter med kronisk hepatitis B er i stand til at arbejde. Det anbefales at blive observeret af en specialist i infektionssygdomme; en poliklinik, en specialist på hepatologisk center. I tilfælde af enzymatisk: forværring af sygdommen anbefales det at forlade arbejdet, med en stigning i ALT-aktivitet på mere end 10 normer anbefales hospitalsindlæggelse. Patienter med levercirrose har begrænset arbejdsevne i fravær af dekompensation og er uarbejdsdygtige i nærvær af symptomer på dekompensation af sygdommen.

Entecavir (Baraclude) er en guanosinnukleosidanalog med potent og selektiv aktivitet mod hepatitis B-virus DNA-polymerase. Den hæmmer hurtigt og kraftigt virusreplikation til uopdagelige niveauer og er også karakteriseret ved et lavt niveau af resistens.

Indikationer for brug. Lægemidlet er indiceret til behandling af voksne patienter med kronisk hepatitis B, ledsaget af kompenseret leverfunktion, tegn på aktiv virusreplikation og leverbetændelse.

I øjeblikket er den kliniske effekt af entecavir blevet fastslået i seks fase II-III kliniske forsøg, og yderligere tolv fase II-IV forsøg er planlagt for at undersøge entecavirs effekt i visse patientkategorier samt for at bestemme sammenlignende effekt med andre antivirale lægemidler. Det skal bemærkes, at de fleste kliniske forsøg med entecavir blev udført med deltagelse af russiske forskningscentre.

Baseret på resultaterne af kliniske registreringsstudier, som involverede i alt cirka 1.700 patienter med kronisk hepatitis B, udviste entecavir den maksimale evne til at undertrykke hepatitis B-virusreplikation og en minimal risiko for resistensudvikling, især hos patienter, der ikke tidligere havde fået nukleosidanaloger.

Baraclude tolereres godt, har en høj sikkerhedsprofil, ligesom lamivudin, og er let at bruge (én tablet dagligt). Baseret på dette er lægemidlet inkluderet i moderne anbefalinger til behandling af patienter med kronisk hepatitis B som førstelinjelægemiddel (f.eks. anbefalinger fra American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; anbefalinger fra European Association for Liver Diseases, 2008).

Administrationsmåde og dosering. Baraclude bør tages oralt på tom mave (dvs. mindst 2 timer efter et måltid og senest 2 timer før det næste måltid). Den anbefalede dosis Baraclude er 0,5 mg én gang dagligt. Hos patienter, der er refraktære over for lamivudin (dvs. patienter med en historie med hepatitis B-virusviræmi, der fortsætter under lamivudinbehandling, eller patienter med bekræftet resistens over for lamivudin), er den anbefalede dosis 1 mg entecavir én gang dagligt.