Histiocytose X lunge: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Histiocytose X i lungerne (histiocytisk granulomatose i lungerne, eosinofil granulom, pulmonal granulomatose X, histiocytose X) er en sygdom i det retikulohistiocytiske system af ukendt ætiologi, karakteriseret ved proliferation af histiocytter (X-celler) og dannelse af histiocytiske granulomer i lungerne og andre organer og væv.

Pulmonal Langerhans-cellegranulomatose er en monoklonal proliferation af disse celler i lungens interstitium og luftrum. Årsagen til X-lungehistiocytose er ukendt, men rygning er af primær betydning. Manifestationer er dyspnø, hoste, træthed og/eller pleuritiske brystsmerter. Diagnosen er baseret på sygehistorie, billeddiagnostiske undersøgelser, bronkoalveolær skyllevæske og biopsi. Behandling af X-lungehistiocytose involverer rygestop. Glukokortikoider anvendes i mange tilfælde, men effekten er ukendt. Lungetransplantation er effektiv, når den kombineres med rygestop. Prognosen er generelt god, selvom patienterne har en øget risiko for malignitet.

Histiocytose X i lungerne forekommer med en hyppighed på 5 pr. 1 million indbyggere. Mænd og kvinder er ligeligt berørt. Hos kvinder udvikler sygdommen sig senere, men eventuelle forskelle i tidspunktet for sygdommens debut hos repræsentanter for forskellige køn kan afspejle forskelle i holdninger til rygning.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Hvad forårsager histiocytose X i lungerne?

Årsagerne til sygdommen er ukendte. Patogenesen er ikke tilstrækkeligt undersøgt. Rollen af autoimmune mekanismer i udviklingen af histiocytose X er ikke udelukket. Pulmonal Langerhans-cellegranulomatose er en sygdom, hvor monoklonale CD1a-positive Langerhans-celler (en undertype af histiocytter) infiltrerer bronkioler og det alveolære interstitium, hvor de findes i kombination med lymfocytter, plasmaceller, neutrofiler og eosinofiler. Pulmonal granulomatose X er en af manifestationerne af Langerhans-cellehistiocytose, som kan påvirke organer isoleret (oftest lunger, hud, knogler, hypofyse og lymfeknuder) eller samtidigt. Pulmonal granulomatose X forekommer isoleret i mere end 85% af tilfældene.

Et karakteristisk patomorfologisk træk ved sygdommen er dannelsen af ejendommelige granulomer og den systemiske natur af organ- og vævsskader. Granulomer findes oftest i lunger og knogler, men de kan også være lokaliseret i hud, blødt væv, lever, nyrer, mave-tarmkanalen, milten og lymfeknuder. Granulomets hovedceller er histiocytter, der stammer fra knoglemarven.

Der skelnes mellem den akutte form for histiocytose X (Abt-Leggerer-Siwe sygdom) og den primære kroniske form (Höfda-Schüller-Christian sygdom).

Den akutte form er karakteriseret ved en stigning i lungernes volumen, dannelsen af flere cyster på op til 1 cm i diameter; mikroskopisk undersøgelse afslører granulomer af histiocytter, eosinofiler og plasmaceller.

Ved kronisk histiocytose X kan man se talrige små knuder på lungernes overflade, pleurale aflejringer, emfysematøse hævelser, der ligner cyster, og lungerne har en bikageformet struktur, når de skæres over. Mikroskopisk undersøgelse af lungerne i tidlige stadier afslører granulomer bestående af histiocytter, plasmaceller, eosinofiler og lymfocytter. Efterfølgende dannes cystiske formationer og emfysematøse tyndvæggede bullae ret tidligt. Udviklingen af fibrøst væv er også karakteristisk.

Patofysiologiske mekanismer kan omfatte forstørrelse og proliferation af Langerhanske celler som reaktion på cytokiner og vækstfaktorer frigivet af alveolære makrofager som reaktion på cigaretrøg.

Symptomer på histiocytose X i lungerne

Typiske symptomer på X-lungehistiocytose er dyspnø, uproduktiv hoste, træthed og/eller pleuritiske brystsmerter, med pludselig spontan pneumothorax, der udvikler sig hos 10-25% af patienterne. Omkring 15% af patienterne forbliver asymptomatiske og opdages tilfældigt på røntgen af thorax udført af en anden årsag. Knoglesmerter på grund af cyster (18%), hududslæt (13%) og polyuri på grund af diabetes insipidus (5%) er de mest almindelige ekstrapulmonale manifestationer, der forekommer hos 15% af patienterne, men er sjældent de præsenterende symptomer på X-lungehistiocytose. Symptomer på X-lungehistiocytose er sparsomme; fundene ved fysisk undersøgelse er normalt normale.

Abt-Letterer-Siwe sygdom (akut histiocytose X) forekommer overvejende hos børn under 3 år og har følgende hovedmanifestationer:

• akut sygdomsdebut med høj kropstemperatur, kulderystelser, kraftig hoste (normalt tør og smertefuld), åndenød;
• hurtig generalisering af den patologiske proces med forekomsten af kliniske tegn på skade på knogler, nyrer, hud og centralnervesystemet (meningeal syndrom, svær encefalopati);
• udvikling af purulent otitis er mulig.

Døden kan indtræffe inden for et par måneder.

Den primære kroniske form for histiocytose X (Heth-Schüller-Christchens sygdom) forekommer overvejende hos unge mennesker, normalt i alderen 15-35 år.

Patienter klager over symptomer på histiocytose af X-lungerne som: åndenød, tør hoste, generel svaghed. Hos nogle patienter begynder sygdommen med pludselige, akutte smerter i brystet, som er forårsaget af udviklingen af spontan pneumothorax. En absolut asymptomatisk debut af sygdommen er mulig, og kun en utilsigtet fluorografisk eller røntgenundersøgelse afslører ændringer i lungerne. På grund af skader på skeletsystemet forårsaget af den granulomatøse proces kan der opstå smerter i knoglerne, oftest påvirkes knoglerne i kraniet, bækkenet og ribbenene. Ødelæggelse af sella turcica er også mulig. I dette tilfælde beskadiges hypothalamus-hypofysezonen, udskillelsen af antidiuretisk hormon forstyrres, og det kliniske billede af diabetes insipidus opstår - alvorlig mundtørhed, tørst, hyppig og kraftig vandladning, mens let urin med en lav relativ densitet (1,001-1,002 kg/l) udskilles.

Ved undersøgelse af patienterne konstateres akrocyanose, fortykkelse af de terminale phalanges i form af "trommelår" og negle i form af "urglas". Disse symptomer på histiocytose af den tiende lunge er særligt udtalte i tilfælde af langvarig sygdom og alvorlig respirationssvigt. Mange patienter har xanthelasmaer (lipidgule pletter i øjenlågsområdet, normalt de øvre). Hvis rygsøjlen er påvirket, kan dens krumning opdages. Perkussion af knoglerne i kraniet, ribbenene, bækkenet og rygsøjlen afslører smertefulde punkter. Histiocytisk infiltration af øjenhulen forårsager exophthalmus hos nogle patienter. Det bør tages i betragtning, at ensidig exophthalmus er mulig.

Perkussion af lungerne afslører en normal klar lungelyd, med udvikling af emfysem - en kasselyd, med fremkomsten af pneumothorax - en tympanisk lyd. Auskultation af lungerne afslører en svækkelse af vesikulær vejrtrækning, sjældnere - tør hvæsen, meget sjældent - krepitation i de nedre sektioner. Med udviklingen af pneumothorax er vejrtrækning i dens projektion fraværende.

Når leveren er involveret i den patologiske proces, observeres dens forstørrelse og let ømhed. Forstørrelse af milt og lymfeknuder er mulig.

Nyreskader manifesterer sig ved et fald i mængden af urin, og udvikling af akut nyresvigt er mulig.

Diagnose af histiocytose X i lungerne

Mistanke om histiocytose X i lungerne er baseret på anamnese, fysisk undersøgelse og røntgen af thorax; bekræftelse opnås ved højopløsnings-CT (HRCT), bronkoskopi med biopsi og bronkoalveolær lavage.

Røntgen af thorax viser klassiske bilaterale symmetriske fokale infiltrater i de midterste og øvre lungefelter med cystiske forandringer i nærvær af normale eller øgede lungevolumener. De nedre lunger er ofte skånet. Sygdommens debut kan ligne KOL eller lymphangioleiomyomatose. HRCT-bekræftelse af cyster i de midterste og øvre lapper (ofte bizarre) og/eller fokale læsioner med interstitiel fortykkelse betragtes som patognomoniske for type X histiocytose. Funktionsundersøgelser kan være normale eller restriktive, obstruktive eller blandede, afhængigt af sygdomsstadiet, når undersøgelsen udføres. Diffusionskapaciteten for kulilte (DLC0) er ofte nedsat, hvilket reducerer træningstolerancen.

Bronkoskopi og biopsi udføres, når radiologiske metoder og lungefunktionstest er uinformative. Påvisning af CDIa-celler i bronkoalveolær lavagevæske, der udgør mere end 5% af det samlede antal celler, har en høj specificitet for denne sygdom. Histologisk undersøgelse af biopsimateriale afslører proliferation af Langerhans-celler med dannelse af et lille antal eosinofilklynger (strukturer tidligere defineret som eosinofilt granulom) i midten af cellulære fibrøse knuder, som kan have en stellat konfiguration. Immunhistokemisk farvning er positiv for CDIa-celler, S-100-protein og HLA-DR-antigener.

[ 4 ]

Laboratoriediagnostik af histiocytose X i lungerne

1. Fuldstændig blodtælling: I den akutte form af sygdommen er anæmi, leukocytose, trombocytopeni og øget ESR karakteristisk. I den kroniske form af sygdommen er der ingen signifikante ændringer, men mange patienter oplever en stigning i ESR.
2. Generel urinanalyse - i sygdommens akutte form, såvel som i tilfælde af nyreskade under det kroniske forløb, detekteres proteinuri, cylindruri og mikrohæmaturi.
3. Biokemisk blodprøve: I den akutte form af sygdommen opstår et biokemisk inflammationssyndrom (forhøjede niveauer af seromucoid, sialinsyre, a1-, a2- og y-globuliner); kolesterol og kobber kan øges, og i sygdommens maligne forløb øges aktiviteten af det angiotensin-konverterende enzym. Leverskader ledsages af en stigning i niveauet af bilirubin, alaninaminotransferase, og med udviklingen af akut nyresvigt øges indholdet af kreatinin og urinstof.
4. Immunologiske undersøgelser. Der er normalt ingen specifikke ændringer. Der kan observeres øgede niveauer af immunglobuliner, cirkulerende immunkomplekser, nedsatte T-suppressorer og naturlige dræbere.
5. Undersøgelse af bronkial skyllevæske afslører lymfocytose og en stigning i antallet af T-suppressorer.

Instrumentel diagnostik af histiocytose X i lungerne

• Røntgenundersøgelse af lungerne. Normalt skelnes der mellem 3 røntgenstadier af sygdommen.

Det første stadie er typisk for den tidlige fase af histiocytose X. Dets primære manifestationer er tilstedeværelsen af bilateral lille fokal mørkfarvning på baggrund af et øget lungemønster. Lille fokal mørkfarvning svarer til proliferation af histiocytter og dannelsen af granulomer. Der observeres ingen forstørrelse af de intrathorakale lymfeknuder.

Det andet stadie er karakteriseret ved udviklingen af interstitiel fibrose, som manifesterer sig ved et fint retikulært (småcellet) lungemønster.

Den tredje fase (endelige) manifesteres af cystisk-bulløse formationer med et "bikake-lunge"-mønster, udtalte fibrøse-sklerotiske manifestationer.

• Transbronkial eller åben lungebiopsi - udføres med det formål at bekræfte diagnosen endeligt. Biopsiprøver afslører et karakteristisk tegn på sygdommen - et granulom bestående af prolifererende histiocytter. I stadie 2 og 3 af sygdommen udføres biopsi ikke, da det normalt ikke længere er muligt at opdage granulomer.
• Undersøgelse af den eksterne respirationsfunktion. Forstyrrelser i ventilationsfunktionen påvises hos 80-90% af patienterne. Restriktiv respirationssvigt er typisk (nedsat VC, øget restvolumen i lungerne). Forstyrrelser i bronkial passage påvises også, hvilket indikeres af et fald i FEV1 og Tiffno-indekset (FEV1/VC-forholdet), et fald i volumen ved maksimal volumenstrømningshastighed på 25, 50 og 75% VC (MVF 25, 50, 75).
• Blodgasanalyse. Et fald i partialtryk af ilt er karakteristisk.
• Fiberoptisk bronkoskopi. Der er ingen specifikke eller signifikante ændringer i bronkierne.
• Perfusionsscintigrafi af lungerne. Karakteristisk er en skarp forstyrrelse af mikrocirkulationen, områder med kraftigt reduceret blodgennemstrømning bestemmes.
• Computertomografi af lungerne. Tyndvæggede cystisk-bulløse formationer af forskellig størrelse bestemmes. De er placeret i alle dele af lungerne.
• EKG. Med udviklingen af lungeemfysem kan man observere en afvigelse af hjertets elektriske akse til højre, en rotation af hjertet med uret omkring længdeaksen (dybe S-bølger i næsten alle brystafledninger).

Diagnostiske kriterier for histiocytose X i lungerne

De vigtigste diagnostiske kriterier for den primære kroniske form for histiocytose X kan overvejes:

• tilbagevendende pneumothorax;
• restriktive og obstruktive ventilationsforstyrrelser;
• muligheden for systemisk skade på organer og væv;
• dannelse af en "bikagelunge" (påvist radiologisk);
• påvisning af histiocytisk granulom i lungevævsbiopsier.

[ 5 ]

Behandling af histiocytose X i lungerne

Hovedbehandlingen er rygestop, hvilket resulterer i symptomernes remission hos omkring en tredjedel af patienterne. Som i andre IBLAR'er er empirisk brug af glukokortikoider og cytotoksiske midler almindelig praksis, selvom deres effekt er udokumenteret. Lungetransplantation er den foretrukne behandling hos raske patienter med progressiv respirationssvigt, men sygdommen kan komme tilbage i transplantatet, hvis patienten fortsætter med at ryge.

Spontan remission af symptomer forekommer hos nogle patienter med minimale manifestationer af sygdommen; 5-års overlevelse er cirka 75%, median overlevelse for patienter er 12 år. Nogle patienter udvikler dog langsomt progressiv sygdom, hvor klinisk signifikante prognostiske faktorer er rygningsvarighed, alder, tilstedeværelse af multiorganinvolvering, vedvarende symptomer på lunge-X-histiocytose, der indikerer generalisering af processen, flere cyster på røntgenbilledet af thorax, nedsat DL, lavt FEV1/FVC-forhold (< 66%), højt forhold mellem restvolumen (RV) og total lungekapacitet (TLC) (> 33%) og behovet for langvarig glukokortikoidbehandling. Dødsårsagen er respirationssvigt eller udvikling af maligne tumorer. En øget risiko for lungekræft skyldes rygning.