Hepatitis G

Viral hepatitis G er en virusinfektion med en parenteral transmissionsmekanisme, der forekommer i en asymptomatisk form.

ICD-10-kode

Ikke krypteret.

Epidemiologi af hepatitis G

Epidemiologiske data og kliniske observationer viser, at viral hepatitis G er en infektion med en parenteral mekanisme for patogentransmission. Det er nu blevet fastslået, at HGV RNA ofte detekteres hos personer, der har gennemgået blodtransfusioner og parenterale interventioner (detekteret hos 20,8% af de undersøgte). HGV RNA detekteres sjældent hos frivillige donorer (1,3%) og meget oftere hos dem, der regelmæssigt donerer blod (12,9%). I dette tilfælde overføres patogenet gennem blod eller dets produkter. Ved test af kommercielt plasma til fremstilling af blodprodukter, indsamlet i forskellige lande, blev HGV RNA detekteret i 7-40% af plasmaprøverne.

Lastbiler er udbredt uden væsentlige alders- eller kønsforskelle: i Tyskland - 2-4,7 % af befolkningen, i Rusland - 3,3-8, i Frankrig - 2-4,2, i Italien - 1,5, i Spanien - 3, i Holland - 0,1-1,5, i Japan - 0,9, i Israel - 5, i Sydafrika - 20, i USA - 1,5-2 %.

Virusset overføres udelukkende parenteralt. Detekterbarheden af HGV RNA er forbundet med blodtransfusioner og en rig parenteral historie. Hos intravenøse stofmisbrugere detekteres virussen i 24% af tilfældene. Hos patienter, der modtager hæmodialyse, varierer hyppigheden af virusdetektion fra 3,2 til 20%. Hos frivillige bloddonorer i USA er andelen af HGV-infektion fra 1 til 2%, hvilket betragtes som et meget højt tal. For eksempel er detektionen af HBV og HCV i den amerikanske befolkning betydeligt lavere. Ifølge indenlandske forskere detekteres hepatitis G-virus hos bloddonorer med en hyppighed på 3,2-4%, hos hæmodialysepatienter - hos 28, hos somatiske patienter - hos 16,7, hos patienter med HCV-infektion - hos 24,2, hos patienter med hæmofili - i 28% af tilfældene.

Der er bevis for eksistensen af seksuelle og vertikale smitteveje. Ifølge C. Trepo et al. (1997) er hyppigheden af HG-viræmi i Frankrig blandt dem, der lider af seksuelt overførte sygdomme (syfilis, HIV-infektion, klamydia), henholdsvis 20, 19 og 12%, hvilket viste sig at være højere end i befolkningen som helhed. K. Stark et al. (1996) citerer data, der viser, at hyppigheden af påvisning af HGV RNA hos homoseksuelle og biseksuelle, der ikke tager stoffer, i Tyskland er 11%, hvilket er højere end i befolkningen som helhed; samtidig var hyppigheden af påvisning af HGV RNA højere hos personer med et større antal seksuelle partnere. Eksistensen af en vertikal smittevej for HGV er i øjeblikket under undersøgelse. Litteraturdata viser, at hos børn født af HGV-positive mødre påvises HGV RNA i 33,3-56% af tilfældene, og transmissionen af virusset afhænger ikke af HGV RNA-titeren i moderens blodserum. Samtidig var børn født som følge af operativ fødsel (kejsersnit) HGV RNA-negative, og nogle af de børn, der blev født naturligt, HGV RNA-negative i de første dage og uger af livet, blev HGV RNA-positive senere. Derudover blev HGV ikke påvist i navlestrengsblodet. Alt dette indikerer en højere sandsynlighed for intranatal og postnatal infektion.

Der blev udført en undersøgelse af blodplasma og serum fra patienter med forskellige leversygdomme (akut og kronisk hepatitis, autoimmun hepatitis, primær galdecirrose, hepatocellulært karcinom osv.) fra forskellige dele af verden.

Næsten alle leversygdomme var forbundet med tilfælde af HG-viræmi. HGV-RNA blev hyppigst påvist hos patienter med kronisk hepatitis C (hos 18 ud af 96 patienter fra Europa); sjældnere hos patienter med kronisk hepatitis "hverken A, B eller C".

(hos 6 ud af 48 patienter fra Sydamerika, hos 9 ud af 110 fra Europa), samt hos patienter med autoimmun (hos 5 ud af 53 patienter fra Europa) og alkoholisk hepatitis (5 ud af 49 patienter fra Europa).

Ifølge russiske klinikere påvises HGV RNA i blodserum hos patienter med kroniske leversygdomme med en meget høj frekvens (26,8 % af tilfældene).

Blandt patienter med CHB blev der identificeret personer med samtidig HGV-viræmi, men en sådan kombination var signifikant mindre almindelig end kombineret kronisk HCV-infektion og HGV-infektion.

Af stor interesse efter opdagelsen af НСV er resultaterne af test for НСV RNA i risikogrupper for parenteral infektion, såvel som hos frivillige donorer.

Hyppighed af HG-viræmi hos patienter med høj risiko for parenteral infektion og hos frivillige donorer (linnen J. et al., 1996)

Kontingenten af de undersøgte	Område	Antal undersøgte personer	Detektionsrate for tunge køretøjer
			Samlet lastbil	Kun tunge lastbiler	HGV+ HBV	Lastbiler + HCV	HBV + HCV
Patientgrupper med høj risiko for parenteral infektion
Hæmofile	Europa	49	9	0	0	8	1
Patienter med anæmi	Europa	100	18	11	1	6	0
Narkomaner	Europa	60	20	6	1	11	2
Frivillige donorer
Bloddonorer	USA	779	13	13	0	0	0
Donorer udelukket fra frisk bloddonation (ALAT>45 VI U/ml)	USA	214	5	4	0	0	1
Donorer, der er udelukket fra at donere blod til frysning (ALAT >45 IE/ml)	USA	495	6	4	0	1	1

Som det fremgår af de præsenterede data, detekteres HG-viræmi med omtrent samme hyppighed hos hæmofilipatienter (9 ud af 49) og patienter med anæmi (18 ud af 100), der modtager flere blodtransfusioner.

Blandt stofmisbrugere har hver tredje HGV-infektion. Desuden er der i alle risikogrupper et betydeligt antal patienter med blandet infektion forårsaget af to, og nogle gange endda tre, hepatotrope vira. Den mest almindelige kombination er i form af HCV- og HGV-infektion.

Resultaterne af blodscreeningen for donorer er interessante. Frivillige donorer kan opdeles i to kategorier. Den første kategori omfattede donorer, der blev betragtet som raske, og deres blod blev brugt til transfusioner. Den anden kategori omfattede andre donorer, hvis serum viste øget ALAT-aktivitet (mere end 45 U/l), og derfor blev de udelukket fra at donere blod.

Som et resultat af testningen blev det afsløret, at blandt 779 donorer af første kategori havde 13 (1,7%) blodserum positive for HGV RNA.

Samtidig blev der blandt donorer i den anden kategori (709 personer) med omtrent samme hyppighed - 1,5 % af tilfældene (11 personer) påvist sera med tilstedeværelsen af HGV RNA.

Følgelig var andelen af personer med HG-viræmi, der er i stand til at overføre hepatitis G-virus til modtagere under blodtransfusion, den samme blandt donorer med både normal og forhøjet transaminaseaktivitet i blodserumet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Årsager til hepatitis G

Hepatitis G-virus (HGV GBV-C) tilhører flavivirusfamilien. Den blev opdaget i 1995 i blodet fra en kirurg, der havde akut viral hepatitis af ukendt ætiologi. Dens genom består af enkeltstrenget RNA: strukturelle gener er placeret i den ene ende (region 5), og ikke-strukturelle gener er placeret i den anden (region 3). Længden af HGV RNA varierer fra 9103 til 9392 nukleotider. I modsætning til HCV RNA mangler HGV en hypervariabel region, der er ansvarlig for diversiteten af genotyper. Der kan være tre genotyper og flere undertyper af virussen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Patogenesen af hepatitis G

Patobiologiske træk ved HGV-persistens hos mennesker er endnu ikke undersøgt, hvilket skyldes dens nylige identifikation, lave forekomst af viral hepatitis G og hyppig coinfektion med viral hepatitis B, viral hepatitis C og viral hepatitis D. Stedet for viral replikation i kroppen er endnu ikke fastslået, selvom HGV-RNA er blevet påvist i perifere blodlymfocytter, herunder i dets fravær i serum på dette tidspunkt. I de senere år er det blevet vist, at hos patienter med HIV-infektion fører forsvinden af HGV under interferonbehandling for kronisk hepatitis C til et fald i forventet levetid og tidligere død i AIDS-stadiet. En analyse af dødeligheden af HIV-inficerede patienter på dette stadie af sygdommen viste pålideligt en højere dødelighed blandt patienter, der ikke havde HGV-virus, og især blandt dem, der mistede denne virus i observationsperioden. Det antages, at G-virus blokerer HIV-patogenets adgang til cellen. Det formodede substrat (CCR5-protein) og blokeringsmekanismen er ikke fastslået.

Et vigtigt aspekt af problemet er beviserne for HGV's evne til at forårsage akut hepatitis og inducere kronisk hepatitis. I betragtning af påvisningen af dette agens hos patienter med akut og kronisk leverskade med seronegativitet for andre hepatitisvira, kan det antages, at hepatitis G-virus har en sådan evne. Der er dog endnu ingen klare beviser, og de tilgængelige indirekte data er modstridende.

Det er kendt, at virussen cirkulerer i blodet, når den kommer ind i kroppen parenteralt. HGV-RNA begynder at blive detekteret i blodserumet 1 uge efter transfusion af inficerede blodkomponenter. Varigheden af viræmi svarer til den maksimale observationsperiode - 16 år. Mere end 9 års undersøgelser af patienter med vedvarende HGV-infektion har vist, at både høje (op til 107/ppm) og lave (op til 102/ml) RNA-titre observeres, mens titrene kan forblive konstante i løbet af undersøgelsesperioden, eller der observeres store udsving (op til seks størrelsesordener), samt periodisk forsvinden af HGV-RNA i serumprøver.

HGV-RNA blev påvist i levervæv (Kobayashi M. et al., 1998). Det viste sig imidlertid, at ikke alle tilfælde af bekræftet HG-viræmi havde HGV-RNA påvist i leveren. Der er dog meget lidt information i litteraturen om dette ekstremt vigtige emne. In vitro-studier har vist, at virussen er podet på hepatocyt- og hepatomacellekulturer og ikke replikerer på lymfomcellekulturer. Eksperimentel infektion af primater med HGV forårsager ikke leverskade hos chimpanser, hvorimod intralobulære nekrotisk-inflammatoriske forandringer og inflammatorisk infiltration af de berørte områder blev påvist hos silkeaber.

Fra HG-virus dyrket på CHO-celler blev E2-proteinet isoleret og delvist oprenset, på basis af hvilket en ELISA-test blev udarbejdet til påvisning af antistoffer mod HGV-anti-E2 i blodserum. Undersøgelser har vist, at anti-E2 optræder i blodserum hos patienter efter forsvinden af HGV RNA fra deres blodserum og bedring fra hepatitis af denne ætiologi.

Antistoffer mod hepatitis G-virus er antistoffer mod overfladeglykoproteinet E2 af HGV-klasse IgG og betegnes i øjeblikket som anti-E2 HGV. De kan detekteres i blodet i relativt kort tid samtidig med HCV-RNA, men derefter forsvinder HGV-RNA, og kun anti-E2 HGV identificeres i blodserumet. Derfor fungerer anti-E2 HGV som en markør for kroppens helbredelse fra hepatitis G-virus.

Symptomer på hepatitis G

Til dato er der beskrevet tilfælde af akut viral hepatitis C. Sygdommen forekommer både med øget aminotransferaseaktivitet og efterfølgende påvisning af HGV RNA i patienternes blodserum og i en asymptomatisk form. Denne patologi kan sandsynligvis også forekomme i form af fulminant hepatitis, da cirka halvdelen af tilfældene af denne nosologi ikke kan tilskrives hverken viral hepatitis A eller viral hepatitis E. Hepatitis G-virussens rolle i udviklingen af den fulminante infektionsform er dog kontroversiel og er ikke præcist fastslået.

Akut hepatitis G kan være tilbøjelig til at blive kronisk. Hyppigheden af detektion af HGV RNA blandt patienter med kryptogen kronisk viral hepatitis er 2-9%. I Vestafrika er disse tal endnu højere. Det skal bemærkes, at dette patogen oftest er co-inficeret med virus B, C og D, især hos patienter i risikozonen (parenteral, seksuel transmission). Dens tilstedeværelse hos patienter med anden kronisk hepatitis påvirker ikke symptomerne og sværhedsgraden af forløbet, resultatet af sygdommen, herunder resultaterne af antiviral behandling.

Trods ovenstående data er HGV's rolle i udviklingen af klinisk signifikante og udtalte former for hepatitis stadig omdiskuteret og sat spørgsmålstegn ved. Normal ALAT-aktivitet og fraværet af andre tegn på hepatitis hos personer inficeret med virussen beviser endnu engang dette. Den høje hyppighed af HGV-detektion hos patienter med hepatocellulært carcinom er tilsyneladende forbundet med hyppigheden af HCV-coinfektion.

Under hensyntagen til resultaterne af epidemiologiske undersøgelser, omend stadig begrænsede, kan det konstateres, at påvisningen af HGV-infektion er kombineret med en bred vifte af leverlæsioner: fra akut cyklisk hepatitis og kroniske former til asymptomatisk bærerskab.

Forskning foretaget af H. Alter et al. (1997) viste, at cirka 15 % af HGV-inficerede blodmodtagere ikke har kliniske og biokemiske tegn på hepatitis.

Ifølge de samme forskere var stigningen i ALAT-aktivitet i nogle etablerede tilfælde af hepatitis, hvor kun HGV blev identificeret i blodserumet, og andre kendte hepatotrope vira ikke blev påvist, ubetydelig, og der var praktisk talt ingen sammenhæng mellem niveauet af påviseligt HGV-RNA og ALAT-værdier.

Andre undersøgelser (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) viser imidlertid en klar sammenhæng mellem påvisning af HGV RNA og de kliniske og biokemiske manifestationer af akut hepatitis.

Litteraturen indeholder isolerede beskrivelser af tilfælde af akut hepatitis G. Således gives der i publikationen af J. Lumen et al. (1996) et grafisk eksempel på udviklingen af hepatitis G efter transfusion hos en patient, der gennemgik en operation med blodtransfusion.

Fire uger efter operationen viste patienten en stigning i ALAT-aktiviteten, der nåede et højdepunkt på 170 U/ml (normalt 45 U/ml) 12 uger efter operationen. Efter 1 måned vendte transaminaseaktiviteten tilbage til normal og forblev den samme i de næste 17 måneders observation og derefter. Resultater af serologiske undersøgelser for hepatitis A- og B-virus.

C var negative, mens HGV-RNA blev detekteret i patientens blodserum ved hjælp af PCR-metoden på tidspunktet for stigningen i ALAT-aktivitet og derefter på baggrund af dens normalisering. Negative resultater for HGV blev registreret med vedvarende normale ALAT-aktivitetsindikatorer mellem den 62. og 84. observationsuge (11 måneder efter faldet i ALAT-aktivitet).

En retrospektiv undersøgelse af donorserum transfunderet til denne patient viste tilstedeværelsen af HGV RNA.

Ved screening af blodsera fra 38 patienter med sporadisk non-A, non-E hepatitis fra 4 amerikanske stater (for perioden 1985-1993) blev HGV RNA påvist hos 5 (13%), og hos 107 patienter med akut hepatitis C - hos 19 (18%). Sammenligning af det kliniske billede af hepatitis G som monoinfektion med billedet af coinfektion forårsaget af hepatitis C- og G-virus viste ingen forskelle mellem dem (Alter M. et al., 1997). Andre undersøgelser har heller ikke vist nogen signifikant effekt af HG-virusinfektion på forløbet af viral hepatitis A, B og C, når de kombineres.

Samtidig påvises hepatitis G-virus signifikant oftere i blodet hos patienter med hepatitis B eller C (akut og kronisk). Således var 1 ud af 39 (2,6%) patienter med akut hepatitis B, 4 ud af 80 (5%) patienter med kronisk hepatitis B, 5 ud af 57 (18,8%) patienter med kronisk hepatitis C og 1 ud af 6 børn med kronisk hepatitis B+-C HGV-positive.

Diagnose af hepatitis G

Akut eller kronisk viral hepatitis C diagnosticeres efter at andre ætiologiske årsager til hepatitis er blevet udelukket. HGV detekteres i øjeblikket ved revers transkription PCR-amplifikation. To virksomheder, Boehring Mannheim Gmbh og ABBOTT, producerer testsystemer til detektion af HGV RNA, men de anbefales kun til videnskabelig forskning. Mange laboratorier, herunder dem i Rusland, bruger deres egne systemer. De kan detektere uoverensstemmelser i resultaterne af blodserumtests for HGV RNA. Der er udviklet et enzymimmunoassay, der kan detektere tilstedeværelsen af anti-HGV klasse IgG i forhold til E2-proteinet i serum, hvilket kan være hovedmålet for det humorale respons. Forsøg på at skabe et testsystem til detektion af anti-E2 klasse IgM har indtil videre været mislykkede. Undersøgelser har vist, at anti-E2 detekteres, hvis HGV RNA er fraværende i blodserumet. En lav frekvens af anti-E2-detektion er blevet etableret hos bloddonorer (3-8%), meget højere hos plasmadonorer (34%), og den højeste frekvens ses hos stofmisbrugere (85,2%). De fremlagte data indikerer en høj frekvens af spontan helbredelse fra denne infektion.

Specifik diagnostik af HGV-virusinfektion er baseret på detektion af HGV-RNA i blodserum ved hjælp af PCR. De primere, der anvendes til PCR, er specifikke for 5NCR- og NS3-nNS5a-regionerne i virusgenomet, da de er de mest konservative. Primere til PCR på HGV produceres af Abbott (USA) og Boerhmger Mannheim (Tyskland). Blandt indenlandske virksomheder producerer Amplisens (Center for Epidemiology) og en række andre primere til PCR på HGV.

En anden metode til diagnosticering af HGV-infektion er en test til at detektere antistoffer mod overfladeglykoproteinet E2 hos HGV. Baseret på ELISA er der blevet udviklet testsystemer til at detektere anti-E2 HGV, for eksempel testsystemet fra Abbott (USA).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Differentialdiagnostik

Da der ikke findes overbevisende data om HGV's mulige rolle i udviklingen af klinisk signifikante former for hepatitis hos mennesker, forbliver spørgsmålene om differentialdiagnose åbne, og den diagnostiske værdi af at detektere HGV RNA er stadig uklar.

[ 23 ], [ 24 ]

Behandling af hepatitis G

Når den akutte fase af viral hepatitis C påvises, bør de samme behandlingsforanstaltninger træffes som ved akutte HBV- og HCV-infektioner. Hos patienter med kronisk hepatitis B og kronisk hepatitis C, der samtidig er inficeret med HGV, blev der under interferonbehandling påvist patogenets følsomhed over for dette lægemiddel og over for ribavirin. Ved afslutningen af behandlingsforløbet påviste 17-20 % af dem, der blev behandlet med interferon, ikke HGV-RNA i blodet. Et positivt respons var forbundet med et lavt niveau af RNA i blodserum før behandlingsstart. På trods af de opnåede data er der ikke udviklet et behandlingsregime for kronisk viral hepatitis C.