Genmodifikation forhindrer myg i at sprede malaria

Myg dræber flere mennesker hvert år end noget andet dyr. I 2023 inficerede de blodsugende insekter anslået 263 millioner mennesker med malaria, hvilket førte til næsten 600.000 dødsfald, hvoraf 80% var børn.

De seneste bestræbelser på at stoppe malariasmitten er gået i stå, da myg har udviklet resistens over for insekticider, og de parasitter, der forårsager malaria, er blevet resistente over for lægemidler. Disse tilbageslag er blevet forværret af COVID-19-pandemien, som har kompliceret de igangværende malariabekæmpelsesindsatser.

Nu har forskere fra University of California, San Diego, Johns Hopkins University, UC Berkeley og University of Sao Paulo udviklet en ny metode, der genetisk blokerer myggenes evne til at overføre malaria.

Biologerne Zhiqian Li og Ethan Beer fra UC San Diego og Yuemei Dong og George Dimopoulos fra Johns Hopkins University har skabt et CRISPR-baseret genredigeringssystem, der ændrer et enkelt molekyle i en mygs krop – en lille, men effektiv ændring, der stopper transmissionen af malariaparasitten. De genetisk modificerede myg kan stadig bide smittede mennesker og optage parasitten fra deres blod, men de kan ikke længere overføre den til andre mennesker. Det nye system er designet til genetisk at sprede malariaresistensegenskaben, indtil hele populationer af disse insekter ikke længere bærer parasitten.

"At ændre én aminosyre i en myg til en anden naturligt forekommende aminosyre, der forstyrrer infektion med malariaparasitten – og sprede den gavnlige mutation i hele myggepopulationen – er et sandt gennembrud," sagde Bier, professor i afdelingen for celle- og udviklingsbiologi på UC San Diego School of Biological Sciences. "Det er svært at tro, at en så lille ændring kan have så dramatisk en effekt."

Det nye system bruger CRISPR-Cas9 som en "genetisk saks" og styrer RNA til at lave et snit i et præcist område af myggens genom. Derefter erstatter det en uønsket aminosyre, der fremmer malariaoverførsel, med en gavnlig aminosyre, der forstyrrer processen.

Systemet er rettet mod et gen, der koder for et protein kendt som FREP1. Dette protein hjælper myg med at udvikle sig og spise blod, når de bider. Det nye system erstatter aminosyren L224 i FREP1 med en anden allel, Q224. Parasitterne bruger L224 til at komme til insektets spytkirtler, hvor de forbereder sig på at inficere en ny vært.

Dimopoulos, professor ved Institut for Molekylær Mikrobiologi og Immunologi og medlem af Johns Hopkins Bloomberg School of Public Healths Malaria Research Institute, og hans laboratorium testede stammer af Anopheles stephensi-myg, den primære vektor for malaria i Asien. De fandt ud af, at erstatning af L224 med Q224 effektivt blokerede to forskellige typer malariaparasitter fra at trænge ind i spytkirtlerne og dermed forhindre infektion.

"Det smukke ved denne tilgang er, at vi bruger en naturligt forekommende allel af et myggen. Med én præcis ændring forvandler vi den til et stærkt skjold, der blokerer flere arter af malariaparasitter – og sandsynligvis i forskellige myggepopulationer og -arter. Dette åbner døren for fleksible, virkelige sygdomsbekæmpelsesstrategier,"
sagde George Dimopoulos.

I efterfølgende tests fandt forskerne, at mens den genetiske ændring forhindrede parasitten i at inficere kroppen, var myggenes vækst og reproduktion upåvirket. Myg med den nye version af Q224 var lige så levedygtige som myg med den originale L224-aminosyre – en vigtig præstation, da FREP1-proteinet spiller en vigtig rolle i myggenes biologi, uafhængigt af dets rolle i overførsel af malaria.

I lighed med "gen-drive"-systemet udviklede forskerne en metode, der gør det muligt for myggeafkom at arve Q224-allelen og sprede den i hele populationen, hvorved overførslen af malariaparasitter stoppes. Dette nye "allel-drive"-system følger et lignende system, der for nylig er udviklet i Beers laboratorium, og som genetisk reverserer insekticidresistens hos landbrugsskadedyr.

"I det tidligere studie skabte vi et selvterminerende drev, der vender en frugtfluepopulation fra insekticidresistens tilbage til modtagelighed. Så forsvinder det genetiske kassetteelement simpelthen og efterlader kun en 'vild' population," forklarede Bier. "Et lignende spøgelsessystem kunne konvertere myggepopulationer til at bære den parasitresistente FREP1Q-variant."

Selvom forskerne har vist, at det er effektivt at erstatte L224 med Q224, forstår de endnu ikke fuldt ud, hvorfor denne ændring virker så effektivt. Yderligere undersøgelser er i gang for at fastslå præcis, hvordan aminosyren Q224 blokerer parasittens indtrængningsvej.

"Dette gennembrud er resultatet af upåklagelig teamwork og innovation på tværs af videnskabelige institutioner," tilføjede Dimopoulos. "Sammen brugte vi naturens egne genetiske værktøjer til at gøre myg til allierede i kampen mod malaria."

Undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Nature.