Forskere blokerer viralt RNA i håb om at kurere hepatitis B

Hepatitis B-virus, der dræber mere end en million mennesker hvert år, er en notorisk 'snikende' virus, der ofte bliver hængende i kroppen og dukker op igen, selv efter behandling. Men takket være en ny klasse af lægemidler kan heldet være ved at løbe ud.

I en nyligt offentliggjort artikel i tidsskriftet Science Translational Medicine rapporterer forskere, at en klasse af lægemidler kaldet RNA-interferens (RNAi)-terapier repræsenterer et betydeligt fremskridt i behandlingen af kroniske HBV-infektioner. Disse lægemidler udvider behandlingsstrategier ved at målrette virale antigener, undertrykke virussen og hjælpe med at genoprette kroppens immunrespons.

Disse lægemidler vil sandsynligvis blive givet til patienter i kombination med anden medicin, og forskerne håber, at deres inkludering i kombinationsbehandlinger vil bringe os tættere på en funktionel kur.

Selvom der findes effektive vacciner og lægemidler mod virussen, som forårsager kronisk infektion hos omkring 256 millioner mennesker verden over, er der stadig ingen kur. De fleste, der bliver smittet med HBV som voksne, forsvinder straks fra infektionen. Men nogle, især dem, der bliver smittet som spædbørn, forbliver smittede. Kronisk infektion kan føre til leverskade, skrumpelever og leverkræft. HBV overføres oftest via blod, seksuel kontakt eller fra mor til barn.

Forskere anslår, at 20 % til 40 % af personer med kronisk HBV-infektion vil dø af den, hvis de ikke behandles, normalt på grund af leversvigt eller leverkræft. Hepatitis B er en progressiv sygdom, der varer i årtier, og den forårsager halvdelen af alle leverkræfttilfælde og reducerer livskvaliteten ved at forårsage fibrose og cirrose.

"Funktionel helbredelse betyder eliminering af viralt DNA og et viralt protein kaldet overfladeantigen, som akkumuleres i høje koncentrationer i blodet, i mindst seks måneder efter behandlingens afslutning," sagde John Tavis, ph.d., professor i molekylær mikrobiologi og immunologi ved Saint Louis University School of Medicine og en af forfatterne til artiklen.

"Hvis man opnår det, er det meget usandsynligt, at virussen kommer tilbage. Det svarer til, at virussen forsvinder naturligt. Og risikoen for fremtidige helbredsproblemer for den person vil ikke være meget anderledes end for en person, der havde en akut infektion og kom sig."

Læger og forskere ville være begejstrede over at kunne tilbyde patienter en funktionel kur. Men selv da kalder de det ikke en kur, af to grunde.

"95 procent af de mennesker, der får HBV som voksne, har mild hepatitis og slipper derefter af med virussen," forklarede Tavis. "Men selv de har nogle gange replikerende virus i deres system. Og hvis de bliver immunsupprimerede, kan det komme tilbage med hævn. Det er et aspekt, der gør det svært at tænke på det som en sand kur. Et andet er, at når man får HBV, bliver en del af det virale DNA permanent inkorporeret i dit DNA. Selvom den del ikke kan replikere, kan den stadig producere virale antigener – og disse kan forårsage kræft."

Alligevel ville en funktionel kur redde millioner af liv og i sidste ende begrænse spredningen af virussen. Og forskere mener, at vi måske allerede er tæt på en strategi, der vil gøre netop det.

Tredelt angreb

Forfatterne af artiklen argumenterer for, at en funktionel kur sandsynligvis kan opnås med flere lægemidler, der anvendes i kombinationsbehandling. Ud over replikationshæmmere, som forhindrer virussen i at replikere, er de særligt begejstrede for lægemidler, der forstyrrer produktionen af virale antigener. En tredje del af denne strategi er lægemidler, der stimulerer immunsystemet til at rekruttere kroppens forsvar for at bekæmpe virussen.

Ved at analysere virussens virkningsmekanismer og eksisterende lægemiddelklasser, siger de, at det bliver tydeligt, at virale antigener, som er virale proteiner, ikke kun deltager i dannelsen og replikationen af virusset, men også undertrykker immunsystemet.

"Når man undertrykker immunforsvaret, bliver det svært for kroppen at kontrollere infektionen," sagde Tavis. "Det er som om kroppen bekæmper virussen med den ene hånd, mens den anden holdes bag ryggen."

"Vi er virkelig begejstrede for nogle af disse RNAi-lægemidler, fordi de ser ud til at virke på to måder – både ved at undertrykke virale antigener og ved at aktivere immunsystemet. Der er ét bestemt lægemiddel, vi har undersøgt – Bepirovirsen fra GlaxoSmithKline – som ikke kun undertrykker HBV i mange måneder, selv efter du er stoppet med at tage det, men det udløser også en mekanisme, der får immunsystemet til at gribe ind og hjælpe med at bekæmpe infektionen."

"Vi vil slukke for det røgslør, som virussen skaber – alle de ekstra virale proteiner, der flyder rundt i blodet – ved at eliminere antigenerne. Derefter vil vi aktivere immunsystemet, samtidig med at vi blokerer virusreplikation," tilføjede Tavis. "Hvis vi gør alle tre ting på én gang, vil vi til sidst fjerne virussen fra kroppen."

Efter at have analyseret data om lægemidler i kliniske forsøg mener forskere, at funktionel heling ikke længere er en myte.

"Så hvor tæt er vi på? I kliniske forsøg er de bedste kombinationer af lægemidler, inklusive RNAi, helbredende hos omkring 30 % af patienterne efter et til halvandet års behandling," sagde Tavis. "Det er meget bedre end standardbehandling, som virker i omkring 5 % af tilfældene. Vi gør fremskridt. Selvom vi ikke er der endnu, er det meget opmuntrende i betragtning af den kompleksitet, vi står over for."