Propofol

Propofol er et af de senest introducerede intravenøse anæstetika i klinisk praksis. Det er et alkylphenolderivat (2,6-diisopropylphenol), fremstillet som en 1% emulsion indeholdende 10% sojabønneolie, 2,25% glycerol og 1,2% æggefosfatid. Selvom propofol ikke er et ideelt anæstetikum, har det opnået velfortjent anerkendelse fra anæstesiologer over hele verden på grund af dets unikke farmakokinetiske egenskaber. Dets bredere anvendelse er kun begrænset af dets høje pris.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: plads i terapi

Søgningen efter et ideelt bedøvelsesmiddel førte til skabelsen af propofol. Det er karakteriseret ved en hurtig og jævn indsættende hypnotisk effekt, skabelse af optimale betingelser for maskeventilation, laryngoskopi og installation af en larynxluftvej. I modsætning til barbiturater, BD, ketamin og natriumoxybat administreres propofol kun intravenøst som en bolus (helst ved titrering) eller infusion (drop eller infusion ved hjælp af en pumpe). Som med andre anæstetika påvirkes valget af dosis og hastigheden for søvnindtræden efter administration af propofol af faktorer som tilstedeværelsen af præmedicinering, administrationshastighed, høj og senil alder, sværhedsgraden af patientens tilstand og kombinationen med andre lægemidler. Hos børn er induktionsdosis af propofol højere end hos voksne på grund af farmakokinetiske forskelle.

For at opretholde anæstesien anvendes propofol som et basisk hypnotikum i kombination med et inhalations- eller andet intravenøst anæstetikum (IVAA). Det administreres enten som en bolus i små portioner på 10-40 mg med få minutters mellemrum afhængigt af kliniske behov, eller som en infusion, hvilket bestemt er at foretrække på grund af skabelsen af en stabil koncentration af lægemidlet i blodet og større bekvemmelighed. Det klassiske administrationsregime fra 1980'erne på 10-8-6 mg/kg/t (efter en bolus på 1 mg/kg, infusion i 10 minutter med en hastighed på 10 mg/kg/t, de næste 10 minutter - 8 mg/kg/t, derefter - 6 mg/kg/t) anvendes i øjeblikket sjældnere, da det ikke tillader en hurtig stigning i koncentrationen af propofol i blodet, bolusmængden er ikke altid let at bestemme, og om nødvendigt at reducere anæstesiens dybde ved at stoppe infusionen; det er vanskeligt at bestemme det passende tidspunkt for genoptagelse.

Sammenlignet med andre lægemidler til anæstesi er propofols farmakokinetik velmodelleret. Dette var en forudsætning for den praktiske implementering af metoden til propofol-infusion ved hjælp af målblodkoncentrationen (TBC) ved at skabe sprøjteperfusorer med indbyggede mikroprocessorer. Et sådant system fritager anæstesiologen fra komplekse aritmetiske beregninger for at skabe den ønskede koncentration af lægemidlet i blodet (dvs. valg af infusionshastigheder), tillader en bred vifte af administrationshastigheder, demonstrerer tydeligt titreringseffekten og styrer tidspunktet for opvågning, når infusionen stoppes, kombinerer brugervenlighed og kontrollerbarhed af anæstesidybden.

Propofol har vist sig effektiv i hjerteanæstesiologi på grund af intra- og postoperativ hæmodynamisk stabilitet og et fald i hyppigheden af iskæmiske episoder. Ved operationer på hjernen, rygsøjlen og rygmarven muliggør brugen af propofol om nødvendigt en opvågningstest, hvilket gør det til et alternativ til inhalationsanæstesi.

Propofol er førstevalget til ambulant anæstesi på grund af dens hurtige opvågning, genoprettelse af orientering og aktivering, egenskaber, der kan sammenlignes med de bedste repræsentanter for inhalationsanæstetika, samt en lav sandsynlighed for postoperativ næse og uro (PONV). Hurtig genoprettelse af synkerefleksen bidrager til tidligere sikker fødeindtagelse.

Et andet anvendelsesområde for intravenøse ikke-barbiturathypnotika er sedation under operationer under regionalbedøvelse, under kortvarige terapeutiske og diagnostiske procedurer samt på intensivafdelinger.

Propofol betragtes som et af de bedste lægemidler til sedation. Det er kendetegnet ved hurtig opnåelse af det ønskede sedationsniveau ved titrering og hurtig genopretning af bevidstheden, selv med lange infusionsperioder. Det bruges også til patientkontrolleret sedation og har fordele i forhold til midazolam.

Propofol har gode egenskaber som induktionsmiddel, et kontrolleret hypnotikum i vedligeholdelsesfasen og de bedste restitutionsegenskaber efter anæstesi. Dets anvendelse hos patienter med BCC-mangel og kredsløbsdepression er dog farlig.

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Propofol menes at stimulere beta-underenheden af GABA-receptoren ved at aktivere kloridionkanaler. Derudover hæmmer det også NMDA-receptorer.

Etomidats primære virkningsmekanisme er sandsynligvis relateret til GABA-systemet. I dette tilfælde er alfa-, gamma-, beta1- og beta2-underenhederne af GABA-receptoren særligt følsomme. Mekanismen bag steroiders beroligende og hypnotiske virkning er også forbundet med moduleringen af GABA-receptorer.

Effekt på centralnervesystemet

Propofol har ingen smertestillende aktivitet og betragtes derfor primært som et hypnotikum. I fravær af andre lægemidler (opioider, muskelafslappende midler) kan der selv ved relativt høje doser observeres ufrivillige bevægelser af lemmerne, især ved traumatisk stimulering. Koncentrationen af propofol, hvor 50 % af patienterne ikke viser nogen reaktion på et hudsnit, er meget høj og udgør 16 μg/ml blod. Til sammenligning: i nærvær af 66 % dinitrogenoxid falder den til 2,5 μg/ml, og ved præmedicinering med morfin - til 1,7 μg/ml.

Afhængigt af den anvendte dosis forårsager propofol sedation, hukommelsestab og søvnløshed. Indsovning sker gradvist uden opvågning. Ved opvågning føler patienterne sig normalt tilfredse med anæstesien, er selvtilfredse og rapporterer undertiden hallucinationer og seksuelle drømme. I sin evne til at forårsage hukommelsestab er propofol tæt på midazolam og bedre end natriumthiopental.

Effekt på cerebral blodgennemstrømning

Efter introduktion af propofol hos patienter med normalt intrakranielt tryk falder det med cirka 30 %, og CPP falder en smule (med 10 %). Hos patienter med forhøjet intrakranielt tryk er faldet mere udtalt (30-50 %); faldet i CPP er også mere mærkbart. For at forhindre en stigning i disse parametre under trakeal intubation skal opioider eller en yderligere dosis propofol administreres. Propofol ændrer ikke autoreguleringen af cerebrale kar som reaktion på ændringer i systemisk blodtryk og kuldioxidniveauer. Med de vigtigste cerebrale metaboliske konstanter (glukose, laktat) uændrede falder PM02 med gennemsnitligt 35 %.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalografisk billede

Ved brug af propofol er EEG karakteriseret ved en initial stigning i os-rytmen efterfulgt af en overvægt af y- og 9-bølgeaktivitet. Med en signifikant stigning i lægemidlets koncentration i blodet (mere end 8 μg/ml) falder bølgernes amplitude mærkbart, og der opstår periodiske udbrud af undertrykkelse. Generelt er ændringerne i EEG de samme som ved brug af barbiturater.

Koncentrationen af propofol i blodet, evnen til at reagere på stimuli og tilstedeværelsen af hukommelser korrelerer godt med BIS-værdierne. Propofol forårsager et fald i amplituden af tidlige kortikale reaktioner og øger latensen af SSEP'er og MEP'er en smule. Effekten af propofol på MEP'er er mere udtalt end etomidats. Propofol forårsager et dosisafhængigt fald i amplituden og en stigning i latensen af SEP'er med mellemlang latens. Det skal bemærkes, at det er et af de lægemidler, der giver det højeste informationsindhold af de ovennævnte muligheder for behandling af signaler om hjernens elektriske aktivitet under anæstesi.

Information om propofols effekt på konvulsiv og epileptiform EEG-aktivitet er i vid udstrækning modstridende. Forskellige forskere har tilskrevet det både antikonvulsive egenskaber og omvendt evnen til at forårsage større epileptiske anfald. Generelt bør det erkendes, at sandsynligheden for konvulsiv aktivitet på baggrund af brug af propofol er lav, også hos patienter med epilepsi.

Mange undersøgelser har bekræftet de antiemetiske egenskaber af subhypnotiske doser af propofol, herunder under kemoterapi. Dette adskiller det fra alle andre anvendte anæstetika. Mekanismen bag propofols antiemetiske virkning er ikke helt klar. Der er tegn på dets manglende effekt på B2-dopaminreceptorer og manglende involvering af fedtemulsion i denne effekt. I modsætning til andre intravenøse hypnotika (f.eks. natriumthiopental) undertrykker propofol subkortikale centre. Der er forslag om, at propofol ændrer subkortikale forbindelser eller direkte undertrykker opkastningscentret.

Ved multikomponentanæstesi, især ved brug af opioider, reduceres propofols evne til at forebygge PONV naturligvis. Meget afhænger også af andre risikofaktorer for forekomsten af PONV (patientens egne karakteristika, typen af kirurgisk indgreb). Alt andet lige er forekomsten af PONV-syndrom betydeligt lavere, når propofol anvendes som et grundlæggende hypnotikum, men en øget varighed af propofol-opioidanæstesi udligner dens påståede fordel i forhold til thiopental-isofluran-anæstesi.

Der er rapporter om et fald i kløe ved kolestase og ved brug af opioider i forbindelse med introduktion af subhypnotiske doser propofol. Denne effekt er muligvis forbundet med lægemidlets evne til at undertrykke rygmarvsaktivitet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Effekt på det kardiovaskulære system

Under induktion af anæstesi forårsager propofol vasodilatation og myokardiel depression. Uanset tilstedeværelsen af samtidige hjerte-kar-sygdomme forårsager administration af propofol et signifikant fald i blodtrykket (systolisk, diastolisk og gennemsnitligt), et fald i slagvolumen (SV) (med ca. 20%), hjerteindeks (CI) (med ca. 15%), total perifer vaskulær modstand (TPVR) (med 15-25%) og venstre ventrikels slagarbejdsindeks (LVSI) (med ca. 30%). Hos patienter med hjerteklapsygdom reducerer det både præ- og efterbelastning. Afslapning af glatte muskelfibre i arterioler og vener forekommer på grund af hæmning af sympatisk vasokonstriktion. Den negative inotrope effekt kan være forbundet med et fald i intracellulære calciumniveauer.

Hypotension kan være mere udtalt hos patienter med hypovolæmi, venstre ventrikel svigt og hos ældre, og afhænger direkte af den administrerede dosis og koncentrationen af lægemidlet i plasma, administrationshastigheden, tilstedeværelsen af præmedicinering og samtidig brug af andre lægemidler til co-induktion. Den maksimale koncentration af propofol i plasma efter en bolusdosis er signifikant højere end ved infusionsmetoden, derfor er faldet i blodtrykket mere udtalt ved bolusadministration af den beregnede dosis.

Som reaktion på direkte laryngoskopi og trakeal intubation er der en stigning i blodtrykket, men graden af denne pressorreaktion er mindre end med barbiturater. Propofol er det bedste intravenøse hypnotikum, da det forhindrer den hæmodynamiske reaktion på installation af en larynxmaske. Umiddelbart efter induktion af anæstesi falder det intraokulære tryk signifikant (med 30-40%) og normaliseres efter trakeal intubation.

Det er karakteristisk, at når man bruger propofol, undertrykkes den beskyttende barorefleks som reaktion på hypotension. Propofol undertrykker aktiviteten i det sympatiske nervesystem mere markant end det parasympatiske. Det påvirker ikke sinus- og atrioventrikulære lymfeknuders ledningsevne og funktion.

Sjældne tilfælde af svær bradykardi og asystoli er blevet rapporteret efter administration af propofol. Det skal bemærkes, at disse var raske voksne patienter, der fik antikolinerg profylakse. Den bradykardi-relaterede dødelighed er 1,4:100.000 tilfælde af propofoladministration.

Under vedligeholdelse af anæstesi forbliver blodtrykket reduceret med 20-30 % sammenlignet med det oprindelige niveau. Ved isoleret brug af propofol falder OPSS til 30 % af det oprindelige niveau, og SOS og CI ændrer sig ikke. Ved kombineret brug af dinitrogenoxid eller opioider falder SOS og CI derimod med en ubetydelig ændring i OPSS. Således bevares undertrykkelsen af den sympatiske refleksreaktion som reaktion på hypotension. Propofol reducerer koronar blodgennemstrømning og myokardiets iltforbrug, mens forholdet mellem tilførsel og forbrug forbliver uændret.

På grund af vasodilatation undertrykker propofol evnen til termoregulering, hvilket fører til hypotermi.

Effekt på åndedrætssystemet

Efter introduktion af propofol ses et markant fald i VO₂ og en kortvarig stigning i RR. Propofol forårsager respirationsstop, hvis sandsynlighed og varighed afhænger af dosis, administrationshastighed og tilstedeværelsen af præmedicinering. Apnø efter introduktion af en induktionsdosis forekommer i 25-35% af tilfældene og kan vare mere end 30 sekunder. Varigheden af apnø øges ved tilsætning af opioider til præmedicinering eller induktion.

Propofol har en længerevarende effekt på RV end på RR. Ligesom andre anæstetika forårsager det et fald i respirationscentrets respons på kuldioxidniveauer. I modsætning til inhalationsanæstetika fører en fordobling af plasmakoncentrationen af propofol dog ikke til en yderligere stigning i PaCOa. Som med barbiturater ændres PaO2 ikke signifikant, men den ventilatoriske respons på hypoxi undertrykkes. Propofol undertrykker ikke hypoxisk vasokonstriktion under ventilation med én lunge. Ved forlænget infusion, inklusive sedative doser, forbliver RV og RR reduceret.

Propofol har en vis bronkodilaterende effekt, herunder hos patienter med KOL. Men her er den betydeligt ringere end halothan. Laryngospasme er usandsynlig.

Virkninger på mave-tarmkanalen og nyrerne

Propofol ændrer ikke signifikant gastrointestinal motilitet eller leverfunktion. Et fald i leverens blodgennemstrømning opstår på grund af et fald i systemisk blodtryk. Ved længerevarende infusion er en ændring i urinens farve (grøn farvetone på grund af tilstedeværelsen af fenoler) og dens gennemsigtighed (uklarhed på grund af urinsyrekrystaller) mulig, men dette ændrer ikke nyrefunktionen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Effekt på endokrin respons

Propofol påvirker ikke produktionen af kortisol, aldosteron, renin eller reaktionen på ændringer i ACTH-koncentrationen signifikant.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Effekt på neuromuskulær transmission

Ligesom thiopentalnatrium påvirker propofol ikke den neuromuskulære transmission, der blokeres af muskelafslappende midler. Det forårsager ikke muskelspændinger, og det undertrykker faryngeale reflekser, hvilket giver gode betingelser for placering af larynxmaske og trakeal intubation efter propofol alene. Det øger dog sandsynligheden for aspiration hos patienter med risiko for opkastning og regurgitation.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Andre effekter

Propofol har antioxidante egenskaber svarende til E-vitamin. Denne effekt kan delvist være relateret til lægemidlets fenolstruktur. Propofols fenoliske radikaler har en hæmmende effekt på lipidperoxidationsprocesser. Propofol begrænser strømmen af calciumioner ind i cellerne og giver derved en beskyttende effekt på calciuminduceret cellulær apoptose.

Natriumoxybat har udtalte systemiske antihypoksiske, radiobeskyttende egenskaber, øger modstandsdygtigheden over for acidose og hypotermi. Lægemidlet er effektivt ved lokal hypoxi, især ved retinal hypoxi. Efter administration indgår det aktivt i cellemetabolismen, derfor kaldes det et metabolisk hypnotikum.

Propofol fremkalder ikke malign hypertermi. Brugen af propofol og etomidat hos patienter med arvelig porfyri er sikker.

Tolerance og afhængighed

Tolerance over for propofol kan forekomme ved gentagen anæstesi eller flerdages infusion til sedation. Der har været rapporter om propofolafhængighed.

Farmakokinetik

Propofol administreres intravenøst, hvilket muliggør hurtig opnåelse af høje koncentrationer i blodet. Dets ekstremt høje opløselighed i fedtstoffer bestemmer lægemidlets hurtige penetration i hjernen og opnåelse af ligevægtskoncentrationer. Virkningsindsættende virkning svarer til en cirkel af underarm-hjerne-cirkulation. Efter induktionsdosis indtræffer den maksimale effekt efter cirka 90 sekunder, anæstesien varer 5-10 minutter.

Varigheden af effekten af de fleste intravenøse hypnotika afhænger i høj grad af den administrerede dosis og bestemmes af hastigheden af omfordeling fra hjernen og blodet til andre væv. Propofols farmakokinetik ved brug af forskellige doser beskrives ved hjælp af en to- eller tre-sektor (tre-kammer) model, uanset størrelsen af den administrerede bolus. Ved brug af en to-kammer model er den initiale T1/2 af propofol i distributionsfasen fra 2 til 8 minutter, T1/2 i eliminationsfasen er fra 1 til 3 timer. Den tre-sektor kinetiske model er repræsenteret af en tre-eksponentiel ligning og inkluderer primær hurtig distribution, langsom omfordeling, intersektorfordeling, under hensyntagen til den uundgåelige ophobning af lægemidler. T1/2 af propofol i den initiale hurtige distributionsfase varierer fra 1 til 8 minutter, i den langsomme distributionsfase - 30-70 minutter, og i eliminationsfasen varierer den fra 4 til 23 timer. Denne længere T1/2 i eliminationsfasen afspejler mere præcist lægemidlets langsomme tilbagevenden fra dårligt perfunderede væv til den centrale sektor for efterfølgende elimination. Men det påvirker ikke opvågningshastigheden. Ved forlænget infusion er det vigtigt at tage hensyn til lægemidlets kontekstfølsomme T1/2.

Distributionsvolumenet af propofol umiddelbart efter injektion er ikke særlig højt og er cirka 20-40 l, men ved steady state stiger det og svinger fra 150 til 700 l hos raske frivillige, og hos ældre kan det nå 1900 l. Lægemidlerne er karakteriseret ved høj clearance fra den centrale sektor og langsom tilbagevenden fra dårligt perfuserede væv. Den primære metabolisme finder sted i leveren, hvor propofol danner vandopløselige inaktive metabolitter (glucuronid og sulfat). Op til 2% af lægemidlet udskilles uændret i fæces og mindre end 1% i urin. Propofol er karakteriseret ved høj total clearance (1,5-2,2 l/min), der overstiger den hepatiske blodgennemstrømning, hvilket indikerer ekstrahepatiske metaboliske veje (muligvis gennem lungerne).

Den tidlige ophør af propofols hypnotiske effekt skyldes således den hurtige distribution i et stort volumen af farmakologisk inaktive væv og den intensive metabolisme, som overgår dens langsomme tilbagevenden til den centrale sektor.

Propofols farmakokinetik påvirkes af faktorer som alder, køn, samtidige sygdomme, kropsvægt og samtidig medicinering. Hos ældre patienter er det centrale kammervolumen og clearance af propofol lavere end hos voksne. Hos børn er det centrale kammervolumen derimod større (med 50%), og clearance er højere (med 25%), når den beregnes ud fra kropsvægt. Derfor bør propofoldoser reduceres hos ældre patienter og øges hos børn. Det skal dog bemærkes, at data om ændringer i induktionsdoser af propofol hos ældre ikke er så overbevisende som i tilfældet med benzodiazepiner. Hos kvinder er værdierne for distributionsvolumen og clearance højere, selvom T1/2 ikke adskiller sig fra mænds. Ved leversygdomme øges det centrale kammervolumen og distributionsvolumen af propofol, mens T1/2 forlænges en smule, og clearance ændrer sig ikke. Ved at reducere leverblodgennemstrømningen kan propofol bremse sin egen clearance. Men vigtigere er dets effekt på sin egen omfordeling mellem væv ved at reducere SV. Det skal tages i betragtning, at når IR-apparatet anvendes, øges volumenet af det centrale kammer og dermed den nødvendige initialdosis af lægemidlet.

Opioiders effekt på propofols kinetik er i høj grad modstridende og individuel. Der er tegn på, at en enkelt bolus fentanyl ikke ændrer propofols farmakokinetik. Ifølge andre data kan fentanyl reducere propofols distributionsvolumen og totale clearance samt reducere optagelsen af propofol i lungerne.

Den tid det tager for propofolkoncentrationerne at halveres efter en 8-timers infusion er mindre end 40 minutter. Og da klinisk anvendte infusionshastigheder typisk kræver, at propofolkoncentrationerne reduceres til mindre end 50% af dem, der er nødvendige for at opretholde anæstesi eller sedation, er bevidsthedsgenopretningen hurtig, selv efter langvarige infusioner. Sammen med etomidat er propofol derfor bedre egnet end andre hypnotika til langvarig infusion med henblik på anæstesi eller sedation.

Kontraindikationer

En absolut kontraindikation for brugen af propofol er intolerance over for dette lægemiddel eller dets komponenter. En relativ kontraindikation er hypovolæmi af forskellig oprindelse, alvorlig koronar og cerebral aterosklerose, tilstande hvor et fald i CPP er uønsket. Propofol anbefales ikke til brug under graviditet og til anæstesi i obstetrik (undtagen ved graviditetsafbrydelse).

Propofol anvendes ikke til anæstesi hos børn under 3 år og til sedation på intensiv afdeling hos børn i alle aldre, da dets involvering i adskillige dødelige udfald i denne aldersgruppe stadig undersøges. Brugen af en ny doseringsform af propofol indeholdende en blanding af lang- og mellemkædede triglycerider er tilladt fra en måneds alderen. Brug af etomidat er kontraindiceret hos patienter med binyreinsufficiens. På grund af undertrykkelsen af kortikosteroid- og mineralokortikoidproduktion er det kontraindiceret til langvarig sedation på intensiv afdeling. Det anses for upassende at anvende etomidat til patienter med høj risiko for postoperativ afføring (PONV).

[ 30 ], [ 31 ]

Tolerabilitet og bivirkninger

Propofol og etomidat tolereres generelt godt af patienter. I mange tilfælde føler patienterne sig dog svage og trætte i et stykke tid efter anæstesi med etomidat. De fleste bivirkninger af propofol er relateret til overdosis og initial hypovolæmi.

Smerter ved indsættelse

Propofol og pregnenolon forårsager moderate smerter.

Ved administration af propofol er smerten mindre end med etomidat, men mere end med natriumthiopental. Smerten reduceres ved brug af vener med større diameter, forudgående administration (20-30 sek) af 1% lidokain, andre lokalbedøvelsesmidler (prilokain, prokain) eller hurtigtvirkende opioider (alfentanil, remifentanil). Det er muligt at blande propofol med lidokain (0,1 mg/kg). En noget mindre effekt opnås ved forudgående (1 time) påføring af en creme indeholdende 2,5% lidokain og 2,5% prilokain på det område, hvor propofol skal administreres. Smerten reduceres ved forudgående administration af 10 mg labetalol eller 20 mg ketamin. Tromboflebitis er sjælden (< 1%). Forsøg på at skabe et ikke-lipidt opløsningsmiddel til propofol har hidtil været mislykkede på grund af den høje forekomst af tromboflebitis forårsaget af opløsningsmidlet (op til 93%). Paravasal administration af lægemidlet forårsager erytem, som forsvinder uden behandling. Utilsigtet intraarteriel administration af propofol er ledsaget af stærke smerter, men resulterer ikke i skade på det vaskulære endotel.

Respirationsdepression

Når propofol anvendes, forekommer apnø med samme hyppighed som efter administration af barbiturater, men varer oftere mere end 30 sekunder, især i kombination med opioider.

Hæmodynamiske skift

Under induktion af anæstesi med propofol er den største kliniske betydning faldet i blodtrykket, hvis grad er højere hos patienter med hypovolæmi, hos ældre og ved kombineret administration af opioider. Desuden forårsager efterfølgende laryngoskopi og intubation ikke en så udtalt hyperdynamisk respons som under induktion med barbiturater. Hypotension forebygges og elimineres ved infusionsbelastning. I tilfælde af ineffektivitet af profylakse mod vagotoniske effekter med antikolinerge lægemidler er det nødvendigt at anvende sympatomimetika såsom isoproterenol eller adrenalin. Under langvarig sedation med propofol hos børn på intensiv afdeling er udvikling af metabolisk acidose, "lipidplasma", refraktær bradykardi med progressiv hjertesvigt, i nogle tilfælde med døden til følge, blevet beskrevet.

Allergiske reaktioner

Selvom der ikke blev observeret ændringer i immunoglobulin-, komplement- eller histaminniveauer efter administration af propofol, kan lægemidlet forårsage anafylaktoide reaktioner i form af rødmen, hypotension og bronkospasme. Forekomsten af sådanne reaktioner er rapporteret at være mindre end 1:250.000. Sandsynligheden for anafylaksi er højere hos patienter med en historie med allergiske reaktioner, herunder over for muskelafslappende midler. Propofols phenolkerne og diisopropylsidekæde er ansvarlige for allergiske reaktioner snarere end fedtemulsionen. Anafylaksi under første brug er mulig hos patienter, der er sensibiliserede over for diisopropylradikalet, som findes i nogle dermatologiske lægemidler (finalgon, zinerit). Phenolkernen er også en del af strukturen af mange lægemidler. Propofol er ikke kontraindiceret hos patienter med æggehvideallergi, da det realiseres gennem albuminfraktionen.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Postoperativ kvalme og opkastningssyndrom

Propofol forbindes sjældent med provokation af postoperativ næse og kæbe. I stedet betragtes det af mange forskere som et hypnotikum med antiemetiske egenskaber.

Opvågningsreaktioner

Med propofol-anæstesi sker opvågningen hurtigst, med klar orientering, tydelig genoprettelse af bevidsthed og mentale funktioner. I sjældne tilfælde er agitation, neurologiske og psykiske lidelser, asteni mulige.

Indvirkning på immunitet

Propofol ændrer ikke kemotaksi af polymorfonukleære leukocytter, men hæmmer fagocytose, især med hensyn til Staphylococcus aureus og Escherichia coli. Derudover fremmer det fedtholdige miljø, der skabes af opløsningsmidlet, hurtig vækst af patogen mikroflora, hvis aseptiske forholdsregler ikke overholdes. Disse omstændigheder gør propofol potentielt ansvarlig for systemiske infektioner ved langvarig administration.

Andre effekter

Propofol har ingen klinisk signifikant effekt på hæmostase og fibrinolyse, selvom in vitro trombocytaggregation reduceres af fedtemulsion.

Vekselvirkning

Propofol anvendes oftest som et hypnotikum i kombination med andre lægemidler til anæstesi (andre intravenøse anæstetika, opioider, inhalationsanæstetika, muskelafslappende midler, hjælpelægemidler). Farmakokinetiske interaktioner mellem anæstetika kan forekomme på grund af ændringer i distribution og clearance forårsaget af hæmodynamiske skift, ændringer i proteinbinding eller metabolisme på grund af aktivering eller hæmning af enzymer. Men farmakodynamiske interaktioner mellem anæstetika er af langt større klinisk betydning.

De anbefalede beregnede doser reduceres hos patienter med præmedicinering, med samtidig induktion. Kombination med ketamin gør det muligt at undgå den iboende hæmodynamiske depression af propofol og neutraliserer dens negative hæmodynamiske virkninger. Samtidig induktion med midazolam reducerer også mængden af administreret propofol, hvilket reducerer propofols deprimerende effekt på hæmodynamikken og ikke forsinker opvågningsperioden. Kombinationen af propofol med BD forhindrer mulig spontan muskelaktivitet. Ved brug af propofol sammen med natriumthiopental eller BD observeres synergisme i forhold til sedative, hypnotiske og amnestiske virkninger. Det er dog tilsyneladende uønsket at bruge propofol sammen med lægemidler, der har en lignende effekt på hæmodynamikken (barbiturater).

Brugen af dinitrogenoxid og isofluran reducerer også propofolforbruget. For eksempel falder EC50 for propofol fra 14,3 til 3,85 μg/ml ved inhalation af en blanding med 60% dinitrogenoxid. Dette er vigtigt ud fra et økonomisk synspunkt, men fratager TIVA sine vigtigste fordele. Esmolol reducerer også behovet for propofol i induktionsfasen.

Potente opioider fra fentanylgruppen (sufentanil, remifentanil) reducerer, når de anvendes sammen, både distributionen og clearance af propofol. Dette kræver omhyggelig kombination af dem hos patienter med BCC-mangel på grund af risikoen for alvorlig hypotension og bradykardi. Af samme grunde er mulighederne for kombineret brug af propofol og vegetostabiliserende lægemidler (clonidin, droperidol) begrænsede. Ved brug af suxamethonium under induktion skal propofols vagotoniske effekt tages i betragtning. Synergisme mellem opioider og propofol muliggør en reduktion af mængden af administreret propofol, hvilket ikke forværrer parametrene for restitution fra anæstesi i tilfælde af kortvarige interventioner. Ved fortsat infusion sker opvågningen hurtigere med remifentanil end med en kombination af propofol med alfentanil, sufentanil eller fentanyl. Dette muliggør brug af relativt lavere propofol-infusionshastigheder og højere remifentanilhastigheder.

Propofol hæmmer, afhængigt af dosis, aktiviteten af cytokrom P450, hvilket kan reducere biotransformationshastigheden og forstærke virkningen af lægemidler, der metaboliseres ved deltagelse af dette enzymatiske system.

Forsigtighedsregler

Trods de åbenlyse individuelle fordele og den relative sikkerhed ved ikke-barbituratbaserede beroligende-hypnotiske lægemidler, skal følgende faktorer tages i betragtning:

• alder. For at sikre tilstrækkelig anæstesi hos ældre patienter kræves en lavere koncentration af propofol i blodet (med 25-50%). Hos børn bør induktions- og vedligeholdelsesdoser af propofol baseret på kropsvægt være højere end hos voksne;
• interventionens varighed. Propofols unikke farmakokinetiske egenskaber gør det muligt at bruge det som et hypnotisk komponent til at opretholde langvarig anæstesi med lav risiko for langvarig bevidsthedsdepression. Der forekommer dog lægemiddelakkumulering i et vist omfang. Dette forklarer behovet for at reducere infusionshastigheden, efterhånden som interventionens varighed øges. Brugen af propofol til langvarig sedation hos patienter på intensivafdelingen kræver periodisk overvågning af blodlipidniveauer;
• samtidige hjerte-kar-sygdomme. Brug af propofol hos patienter med hjerte-kar- og invaliderende sygdomme kræver forsigtighed på grund af dets hæmodynamiske hæmningsdæmpende effekt. Kompenserende stigning i hjertefrekvensen forekommer muligvis ikke på grund af en vis vagotonisk aktivitet af propofol. Graden af hæmodynamisk depression under administration af propofol kan reduceres ved indledende hydrering, langsom administration ved titrering. Propofol bør ikke anvendes til patienter i shock og i tilfælde af mistanke om massivt blodtab. Propofol bør anvendes med forsigtighed til børn under strabismuskorrektion på grund af sandsynligheden for øget okulokardial refleks;
• Samtidige luftvejssygdomme har ikke en signifikant effekt på propofols doseringsregime. Bronkial astma er ikke en kontraindikation for brugen af propofol, men fungerer som en indikation for brugen af ketamin;
• samtidige leversygdomme. Selvom der ikke observeres ændringer i propofols farmakokinetik ved levercirrose, er helbredelsen efter brug hos sådanne patienter langsommere. Kronisk alkoholafhængighed kræver ikke altid øgede doser propofol. Kronisk alkoholisme forårsager kun mindre ændringer i propofols farmakokinetik, men helbredelsen kan også være noget langsommere;
• Samtidige nyresygdomme ændrer ikke propofols farmakokinetik og doseringsregime signifikant;
• Smertelindring under fødslen, effekt på fosteret, GHB er harmløst for fosteret, hæmmer ikke livmoders kontraktilitet, letter åbningen af livmoderhalsen og kan derfor bruges til smertelindring under fødslen. Propofol reducerer livmoders basaltonus og dens kontraktilitet, trænger ind i placentabarrieren og kan forårsage fosterdepression. Derfor bør det ikke anvendes under graviditet og anæstesi under fødslen. Det kan bruges til at afbryde graviditet i første trimester. Lægemidlets sikkerhed for nyfødte under amning er ukendt;
• intrakraniel patologi. Generelt har propofol vundet sympati hos neuroanæstesiologer på grund af dets kontrollerbarhed, cerebrobeskyttende egenskaber og muligheden for neurofysiologisk overvågning under operationer. Dets anvendelse i behandlingen af Parkinsonisme anbefales ikke, da det kan forvrænge effektiviteten af stereotaktisk kirurgi;
• Risiko for kontaminering. Brug af propofol, især under lange operationer eller til sedation (over 8-12 timer), er forbundet med en infektionsrisiko, da intralipid (propofol lipidopløsningsmiddel) er et gunstigt miljø for vækst af mikroorganismekulturer. De mest almindelige patogener er Staphylococcus epidermidis og Staphylococcus aureus, Candida albicans-svampe, mindre almindelig vækst af Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella og blandet flora. Derfor er nøje overholdelse af aseptiske regler nødvendig. Det er uacceptabelt at opbevare lægemidler i åbne ampuller eller sprøjter, samt gentagen brug af sprøjter. Hver 12. time er det nødvendigt at skifte infusionssystemer og trevejshaner. Ved nøje overholdelse af disse krav er hyppigheden af kontaminering fra brugen af propofol lav.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]