Etomidat

Etomidat er et carboxyleret imidazolderivat. Det består af to isomerer, men kun 11(+)-isomeren er det aktive stof. Ligesom midazolam, der indeholder en imidazolring, gennemgår lægemidlerne intramolekylær omlejring ved fysiologisk pH, hvorved ringen lukkes, og molekylet bliver lipidopløseligt. På grund af dets uopløselighed i vand og ustabilitet i en neutral opløsning produceres lægemidlet hovedsageligt som en 2% opløsning, der indeholder propylenglycol med 35% af dens volumen. I modsætning til natriumthiopental er etomidat kemisk kompatibelt med muskelafslappende midler, lidokain og vasoaktive lægemidler.

Etomidat: plads i terapi

Etomidat blev introduceret i klinisk praksis i 1972 og vandt hurtigt popularitet blandt anæstesiologer på grund af dets gunstige farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaber. Senere førte hyppige bivirkninger til begrænsninger i dets anvendelse. I de senere år er forholdet mellem fordele og bivirkninger dog blevet genovervejet, og etomidat er igen kommet i klinisk brug fordi:

• Etomidat forårsager hurtig søvnindfald og har minimal effekt på hæmodynamikken.
• sandsynligheden og sværhedsgraden af bivirkninger viste sig at være overdrevet;
• rationel kombination med andre lægemidler neutraliserer dets bivirkninger;
• Fremkomsten af et nyt opløsningsmiddel (fedtemulsion) har reduceret forekomsten af bivirkninger.

I øjeblikket anvendes det primært, når hurtig induktion og intubation er påkrævet hos patienter med kardiovaskulær patologi, reaktive luftvejssygdomme og intrakraniel hypertension.

Tidligere blev etomidat også brugt i forbindelse med vedligeholdelse af anæstesi. På grund af bivirkninger anvendes det nu kun til dette formål i kortvarige interventioner og diagnostiske procedurer, hvor opvågningshastigheden er særlig vigtig. Genopretningshastigheden af psykomotoriske funktioner er tæt på methohexitals. Søvnvarigheden efter en enkelt induktionsadministration er lineært afhængig af dosis - hver 0,1 mg/kg af det administrerede lægemiddel giver cirka 100 sekunders søvn. Selvom der ikke findes overbevisende data, der bekræfter etomidats antiiskæmiske egenskaber, anvendes det i vid udstrækning i neurokirurgiske vaskulære interventioner. I dette tilfælde tages dets evne til at reducere forhøjet intrakranielt tryk også i betragtning. Hos patienter med traumer på baggrund af alkohol- og/eller stofmisbrug forårsager etomidat ikke hæmodynamisk depression og komplicerer ikke den postoperative vurdering af mental tilstand. Når det anvendes under elektrokonvulsiv terapi, kan kramper være længere end efter administration af andre hypnotika.

Sedation ved kontinuerlig infusion af etomidat er i øjeblikket tidsbegrænset. Kortvarig sedation foretrækkes hos hjertepatienter med hæmodynamisk ustabilitet.

Etomidat anbefales ikke til vedligeholdelse af anæstesi eller forlænget sedation.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Effekt på centralnervesystemet

Etomidat har en hypnotisk effekt, der er 6 gange stærkere end methohexital og 25 gange stærkere end natriumthiopental. Det har ingen smertestillende aktivitet. Efter intravenøs administration af en induktionsdosis af lægemidlet indtræffer søvnen hurtigt (i én underarm-hjerne-cyklus).

Effekt på cerebral blodgennemstrømning

Etomidat har en vasokonstriktorisk effekt på cerebrale kar og reducerer MC (med ca. 30%) og PMOa (med 45%). Initialt reduceres det forhøjede intrakranielle tryk signifikant (op til 50% efter introduktion af store doser), nærmer sig det normale og forbliver det efter intubation. Blodtrykket ændrer sig ikke, derfor ændres eller stiger CPP ikke. Karrenes reaktion på niveauet af kuldioxid bevares. Induktionsdosis af etomidat reducerer det intraokulære tryk (med 30-60%) i perioden med lægemidlets hypnotiske virkning.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Effekt på det kardiovaskulære system

Den minimale effekt af etomidat på blodcirkulationen er dets primære fordel i forhold til andre induktionsmidler. De vigtigste hæmodynamiske parametre forbliver uændrede ved anvendelse af konventionelle induktionsdoser (0,2-0,4 mg/kg) i ikke-kardiel kirurgi hos hjertepatienter. Når store doser administreres og hos patienter med koronararteriesygdom, er de hæmodynamiske ændringer minimale. Blodtrykket kan falde med 15% på grund af et fald i den samlede perifere vaskulære modstand. Effekterne på kontraktilitet og ledningsfunktion er ubetydelige. Hos patienter med mitral- eller aortaklapsygdom falder blodtrykket med cirka 20%, og takykardi kan forekomme. Hos geriatriske patienter forårsager induktion med etomidat, såvel som vedligeholdelsesinfusion, et 50% fald i blodgennemstrømning og iltforbrug i myokardiet.

Hæmodynamisk stabilitet bestemmes delvist af svag stimulering af det sympatiske nervesystem og baroreceptorer med etomidat. På grund af lægemidlets manglende smertestillende egenskaber forhindres den sympatiske respons på laryngoskopi og trakeal intubation ikke ved induktion af etomidat.

Effekt på åndedrætssystemet

Effekten af etomidat på respirationen er meget svagere end med barbiturater. Der observeres en kort periode (3-5 min) med hyperventilation på grund af takypnø. Nogle gange observeres en kort periode med apnø, især ved hurtig administration af lægemidlet. I dette tilfælde stiger PaCO2 en smule, men PaO2 ændrer sig ikke. Sandsynligheden for apnø stiger signifikant efter præmedicinering og samtidig induktion.

Virkninger på mave-tarmkanalen og nyrerne

Etomidat påvirker ikke lever- og nyrefunktionen, selv efter gentagen administration.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effekt på endokrin respons

Data fra 1980'erne om etomidats evne til at hæmme steroidsyntese tjente som hovedårsagen til skepsis over for brugen af dette lægemiddel. Senere sammenlignende undersøgelser førte dog til konklusionen, at:

• efter induktion med etomidat er adrenokortikal suppression et relativt kortvarigt fænomen;
• Der er ingen overbevisende beviser for negative kliniske udfald forbundet med induktion af etomidat;
• Etomidat er sikkert at bruge ved større traumatiske operationer med hensyn til forekomst af infektiøse komplikationer, myokardieinfarkt og hæmodynamiske forstyrrelser.

[ 21 ], [ 22 ]

Effekt på neuromuskulær transmission

Der er tegn på etomidats effekt på den neuromuskulære blokade forårsaget af ikke-depolariserende muskelafslappende midler.

Især effekten af pancuronium reduceres, mens effekten af rocuronium forstærkes.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetik

Etomidat administreres kun intravenøst, hvorefter det distribueres hurtigt i kroppen og binder 75% til plasmaproteiner. Lægemidlets lipidopløselighed er moderat; ved fysiologisk blod-pH har lægemidlet en lav ioniseringsgrad. Distributionsvolumenet ved steady state er stort og varierer fra 2,5 til 4,5 L/kg. Etomidats kinetik beskrives bedst ved en tresektormodel. I den indledende distributionsfase er T1/2 cirka 2,7 min, i omfordelingsfasen - 29 min, og i eliminationsfasen - 2,9-3,5 timer. Etomidat metaboliseres i leveren, hovedsageligt ved esterasehydrolyse til den tilsvarende carboxylsyre (den primære inaktive metabolit), samt ved N-dealkylering. Hypotermi og nedsat leverblodgennemstrømning kan betydeligt bremse metabolismen af etomidat.

På grund af intensiv metabolisme er hepatisk clearance ret høj (18-25 ml/min/kg). Den samlede clearance af etomidat er cirka 5 gange højere end for natriumthiopental. Omkring 2-3% af lægemidlet udskilles uændret via nyrerne, resten udskilles som en metabolit i urinen (85%) og galden (10-13%).

Hypoproteinæmi kan forårsage en stigning i den frie fraktion af etomidat i blodet og en stigning i den farmakologiske effekt. Ved levercirrose fordobles Vdss, men clearance ændres ikke, så T1/2beta øges cirka til det dobbelte. Med alderen falder distributionsvolumenet og clearance af etomidat. Den primære mekanisme for den hurtige ophør af den hypnotiske effekt af etomidat er dets omfordeling til andre, mindre perfunderede væv. Derfor påvirker leverdysfunktion ikke signifikant effektens varighed. Akkumuleringen af lægemidlet er ubetydelig. Intensiv metabolisme i kombination med de allerede nævnte egenskaber ved etomidat gør det muligt at administrere lægemidlet i gentagne doser eller ved forlænget infusion.

Elektroencefalografisk billede

EEG under etomidat-anæstesi ligner effekten af barbiturater. Den indledende stigning i alfabølgeamplitude erstattes af gammabølgeaktivitet. Yderligere fordybning af anæstesien ledsages af periodiske udbrud af undertrykkelse. I modsætning til natriumthiopental registreres B-bølger ikke. Etomidat forårsager en dosisafhængig stigning i latens og et fald i amplituden af tidlige kortikale reaktioner på auditive impulser. Amplituden og latensen af SSEP'er øges, hvilket øger pålideligheden af deres overvågning. Sene hjernestammeresponser ændrer sig ikke. Amplituden af MEP'er falder i mindre grad end med propofol.

Etomidat øger anfaldsaktiviteten i det epileptiske fokus og kan fremkalde epileptiske anfald. Dette anvendes til topografisk afklaring af områder, der skal fjernes kirurgisk. Den høje frekvens af myokloniske bevægelser ved brug af etomidat er ikke forbundet med epileptiform-lignende aktivitet. Det antages, at årsagen kan være en ubalance i hæmnings- og excitationsprocesserne i den thalamokortikale interaktion, eliminering af den undertrykkende effekt af dybe subkortikale strukturer på ekstrapyramidal motorisk aktivitet.

Etomidat reducerer også frigivelsen af glutamat og dopamin i den iskæmiske zone. Aktivering af NMDA-receptorer er involveret i iskæmisk hjerneskade.

[ 28 ], [ 29 ]

Vekselvirkning

Fraværet af en smertestillende effekt af etomidat bestemmer behovet for dets kombination med andre lægemidler, primært med opioider. Opioider neutraliserer nogle af de bivirkninger, der er forbundet med etomidat (smerter ved administration, myoklonus), men fentanylderivater forsinker eliminationen af etomidat. BD'er hjælper også med at reducere sandsynligheden for myoklonus og øger, i modsætning til opioider, ikke risikoen for postoperativ afføring (PONV). Det er muligt at forstærke virkningen af antihypertensive lægemidler, når de anvendes sammen med etomidat.

Kombineret brug af etomidat med ketamin ved titrering af doser reducerer udsving i blodtryk, hjertefrekvens og koronart perfusionstryk hos patienter med koronararteriesygdom. Kombineret brug med andre intravenøse eller inhalationsanæstetika, opioider, neuroleptika og beroligende midler ændrer restitutionstiden i retning af en stigning. På baggrund af alkoholindtag forstærkes effekten af etomidat.

Særlige reaktioner

Smerter ved indsættelse

40-80% af patienterne oplever smerte, når etomidat administreres opløst i propylenglycol (sammenlignbart med diazepam). Overfladisk tromboflebitis kan udvikle sig efter 48-72 timer. Som med andre beroligende-hypnotiske lægemidler (diazepam, propofol) reduceres sandsynligheden for smerte ved brug af større vener og forudgående administration af små doser lidokain (20-40 mg) eller opioider. Utilsigtet intraarteriel administration af etomidat ledsages ikke af lokal eller vaskulær skade.

Tegn på agitation og myoklonus

Brugen af etomidat ledsages af forekomsten af muskelbevægelser i induktionsstadiet af anæstesi, hvis hyppighed varierer meget (fra 0 til 70%). Forekomsten af myoklonus forebygges effektivt ved præmedicinering, herunder BD eller opioider (inklusive tramadol). Præmedicinering reducerer også sandsynligheden for psykomotorisk agitation og postoperativ delirium, som forekommer oftere (op til 80%) ved brug af etomidat end efter administration af andre intravenøse hypnotika. Hyppigheden af myoklonus, smerter under administration og tromboflebitis reduceres med infusionsteknikken med etomidatadministration. Hoste og hikke observeres hos cirka 0-10% af patienterne.

Med propofol forekommer myokloni sjældnere end med etomidat eller methohexital, men hyppigere end efter natriumthiopental. De observeres kortvarigt ved induktion af anæstesi eller under vedligeholdelse af anæstesi på baggrund af bevaret spontan vejrtrækning. Excitation observeres sjældent.

Respirationsdepression

Etomidat forårsager sjældent apnø og hæmmer ventilation og gasudveksling i en vis grad.

Apnø med natriumoxybat opstår, når stadiet med kirurgisk søvn er nået (LS-dosis 250-300 mg/kg). På grund af den langsomme opvågning efter kortvarige interventioner er der behov for at opretholde luftvejenes åbenhed og supplerende mekanisk ventilation.

Hæmodynamiske skift

Etomidat har ringe effekt på hæmodynamiske parametre.

Allergiske reaktioner

Ved brug af etomidat er allergiske reaktioner sjældne og begrænset til hududslæt. Lægemidlet forårsager ikke histaminfrigivelse hos raske personer eller hos patienter med reaktive luftvejssygdomme. Forekomsten af hoste og hikke er sammenlignelig med den ved induktion af methohexital.

[ 30 ], [ 31 ]

Postoperativ kvalme og opkastningssyndrom

Traditionelt blev etomidat betragtet som et lægemiddel, der ofte forårsager PONV-syndrom. Ifølge tidligere undersøgelser var forekomsten af dette syndrom 30-40%, hvilket er dobbelt så hyppigt som efter brug af barbiturater. Kombineret brug med opioider øgede kun sandsynligheden for PONV. Nyere undersøgelser har dog sået tvivl om etomidats høje emetogenicitet.

Opvågningsreaktioner

Med etomidatbedøvelse sker opvågningen hurtigst, med klar orientering, tydelig genoprettelse af bevidsthed og mentale funktioner. I sjældne tilfælde er agitation, neurologiske og psykiske lidelser, asteni mulige.

Andre effekter

Langvarig infusion af høje doser etomidat kan føre til en hyperosmolær tilstand på grund af opløsningsmidlet propylenglycol (lægemidlets osmolaritet er 4640-4800 mOsm/l). Denne bivirkning er meget mindre udtalt i den nye doseringsform af etomidat (endnu ikke registreret i Rusland), der er fremstillet på basis af mellemkædede triglycerider, hvorved lægemidlets osmolaritet er faldet til 390 mOsm/l.

Forsigtighedsregler

Følgende faktorer skal tages i betragtning:

• alder. Etomidats virkningsvarighed kan øges en smule med alderen. Hos børn og ældre patienter bør induktionsdosis af etomidat ikke overstige 0,2 mg/kg;
• interventionens varighed. Ved langvarig brug af etomidat er hæmning af steroidogenese i binyrerne, hypotension, elektrolytubalance og oliguri mulig;
• samtidige hjerte-kar-sygdomme. Hos patienter med hypovolæmi og ved introduktion af store induktionsdoser af etomidat (0,45 mg/kg) kan faldet i blodtrykket være signifikant og ledsages af et fald i hjertets minutvolumen. Ved kardioversion foretrækkes etomidat set fra et hæmodynamisk stabilitetssynspunkt, men det kan komplicere vurderingen af elektrokardiogrammet (EKG), hvis der opstår myoklonus;
• samtidige luftvejssygdomme har ikke en signifikant indflydelse på doseringsregimet for etomidat;
• samtidige leversygdomme. Ved cirrose øges etomidats distributionsvolumen, og clearance ændres ikke, så dets T1/2 kan øges signifikant;
• Sygdomme ledsaget af hypoalbuminæmi er årsagen til øgede virkninger af etomidat. GHB kan indirekte øge diuresen;
• Der findes ingen data om etomidats sikkerhed for fosteret. Enkeltstående referencer angiver kontraindikationer for brug under graviditet og amning. Brugen af et lægemiddel til smertelindring under fødsel er uhensigtsmæssig på grund af manglende smertestillende aktivitet;
• intrakraniel patologi. Etomidat bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere anfald;
• anæstesi i ambulant behandling. Trods fremragende farmakokinetiske egenskaber er den udbredte anvendelse af etomidat i ambulant behandling begrænset af den høje hyppighed af excitationsreaktioner. Den kombinerede brug af opioider og BD forlænger restitutionsperioden. Dette fratager etomidat dets fordele ved anvendelse på daghospitaler;

[ 32 ], [ 33 ]