Natriumoxybat

Natriumoxybat er natriumsaltet af GHB; det tilhører klassen af oxycarboxylfedtsyrer. Det har en struktur, der minder om GABA, som deltager i naturlige metaboliske processer i pattedyrs hjerne, er et af produkterne fra Krebs' cyklus, deltager i fedtsyresyntese og aktiverer pentosevejen i glukose-6-fosfatmetabolismen. Det findes i de største mængder i hypothalamus og basalganglierne. Derudover findes det i nyrerne, myokardiet og skeletmuskulaturen. GHB blev opdaget og syntetiseret længe før dets første kliniske anvendelse i 1960 af den berømte A. Laborit. GHB kan ikke overvinde blod-hjerne-barrieren; denne evne gives det gennem formen af natriumsaltet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Natriumoxybat: plads i terapi

Fordelene ved natriumoxybat under vedligeholdelsesanæstesi er tydeligt tydelige under anæstesi hos ældre, svækkede patienter, på baggrund af forgiftning, lever- og nyresvigt. Det er indiceret til patienter med svær endogen forgiftning, hypoxi af enhver ætiologi. Det kan også kombineres med ethvert inhalations- og/eller intravenøst anæstetika. På grund af den langsomme udvikling af den hypnotiske effekt under induktion blev det anbefalet at kombinere det med barbiturater. Men reduktionen i den samlede dosis natriumoxybat fratager det dets åbenlyse fordele. Derfor anvendes natriumoxybat som hypnotikum nu i begrænset omfang (kun i Rusland, de tidligere sovjetrepublikker og visse europæiske lande).

Inden for pædiatri er natriumoxybat taget oralt eller rektalt et godt middel til postoperativ sedation. På intensivafdelingen bruges det til at tilpasse patienten til en respirator. For nylig er denne brug af natriumoxybat blevet kritiseret, hvilket dog ikke bør relateres til sværhedsgraden af lægemidlets sedative-hypnotiske egenskaber, men til metodologien for respirationsbehandling.

I obstetrik anvendes natriumoxybat til såkaldt terapeutisk obstetrisk anæstesi. Lægemidlet har en beroligende effekt, afslapper livmoderhalsen og øger samtidig styrken og hyppigheden af livmoderkontraktioner samt dens følsomhed over for oxytocin. Det har en antihypoksisk effekt på fosteret. Natriumoxybat har fundet anvendelse i behandlingen af alkoholisme for at lindre agitation, tømmermænd og abstinenssymptomer.

Natriumoxybat giver ikke en hurtig indsættelse af søvn. Sammen med etomidat har det dog i anbefalede doser stort set ingen deprimerende effekt på hæmodynamikken.

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Den nøjagtige virkningsmekanisme for natriumoxybat er kontroversiel. Trods dets affinitet med GABA virker det ikke direkte på dets receptorer. Natriumoxybat er ikke en forløber for GABA, som man tidligere har troet. Det antages, at den primære mekanisme til at afbryde bevidstheden består i at blokere transmission på det postsynaptiske niveau i kernerne i den retikulære formation og direkte hæmme cortexaktivitet. Det hæmmer GABA-transaminase, fremmer akkumuleringen af y-butyrolactat, hvilket resulterer i undertrykkelse af neuronal aktivitet. På rygmarvsniveau hæmmes excitationsledning, og muskeltonus falder. Derudover øger natriumoxybat koncentrationen af dopamin i hjernen. Den adrenerge komponent i natriumoxybats virkning bekræftes af et fald i dets aktivitet ved et højt niveau af adrenalin i blodet på baggrund af propranolols virkning.

På grund af forekomsten af dissociation mellem det thalamokortikale og limbiske system kaldes anæstesi forårsaget af ketamin normalt dissociativ.

Effekt på centralnervesystemet

Natriumoxybat har en beroligende og hypnotisk effekt. De smertestillende egenskaber er svage. Effekten afhænger udtalt af den anvendte dosis, men følsomheden over for lægemidlet er individuel. Indsovning sker gnidningsløst uden ophidselsesstadium. Ved hurtig intravenøs administration er myoklonus og motorisk rastløshed mulig. Generelt har det en antikonvulsiv effekt.

Elektroencefalografisk billede

EEG under natriumoxybat-anæstesi er i høj grad paradoksalt og understreger tvetydigheden i dens effekt på samspillet mellem hjernebarken og retikulærdannelsen. Ændringer i EEG er fasiske. De indledende stadier er karakteriseret ved epileptoid excitation. Efterhånden som anæstesien fordybes, erstattes det paroxysmale billede af CNS-depression med en afmatning af rytmen og et fald i amplitude. Dissociation observeres mellem det elektrofysiologiske billede og den kliniske tilstand: et dybt niveau af CNS-depression ifølge EEG-billedet (sigmabølger med perioder med undertrykkelse) ledsages klinisk af overfladisk anæstesi.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Effekt på det kardiovaskulære system

Natriumoxybat forårsager en vis nedsættelse af hjertefrekvensen, især tydelig under dyb anæstesi. Effekten på blodtrykket er mindre udtalt. Disse ændringer udjævnes under operationen på grund af utilstrækkelig CNS-depression.

Generelt har natriumoxybat en mindre effekt på det kardiovaskulære system, og ifølge mange forskere har det endda en stabiliserende effekt. Især stiger tærsklen for hjerteflimmer. Dette bestemmer brugen af natriumoxybat hos patienter med høj risiko for at udvikle kardiovaskulære komplikationer og med initiale hæmodynamiske forstyrrelser, herunder hypovolæmi og hæmoragisk shock.

Effekt på åndedrætssystemet

Effekten af natriumoxybat på respirationen er heller ikke så stor som andre hypnotikas. I terapeutiske doser trykkes respirationscentret ikke ned, vejrtrækningen aftager, men bliver dybere. Dette gør det muligt at udføre selv kortvarige interventioner, mens patientens uafhængige vejrtrækning bevares. I relativt høje doser forårsager det dog betydelig afslapning af svælgmusklerne og obstruktion af de øvre luftveje.

Virkninger på mave-tarmkanalen og nyrerne

Natriumoxybat øger mesenterialblodgennemstrømningen (næsten dobbelt så meget) og stabiliserer også nyreblodgennemstrømningen, øger glomerulær filtration og diurese. Derudover optimerer natriumoxybat levermetabolismen via den aerobe bane. Når det tages systematisk, reducerer det kolesterolniveauet og øger blodsukkerniveauet. Det påvirker ikke proteinmetabolismen eller blodets koagulationsevne.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Effekt på endokrin respons

Natriumoxybat forårsager midlertidig undertrykkelse af dopamins optagelse i hjerneceller, en signifikant stigning i niveauet af somatotropisk hormon og prolaktin. Samtidig aktiveres proteinsyntesen (anabolsk effekt). Niveauet af GCS ændrer sig ikke signifikant; der forekommer en vis hyperinsulinæmi. Typisk stiger niveauet af ACTH (fordel i forhold til etomidat hos patienter med nedsat binyrebarkfunktion). Det antages, at natriumoxybats tendens til hypokaliæmi og hypernatriæmi er forbundet med dets effekt på renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Natriumoxybat stimulerer hypofysens funktion betydeligt. Tilsyneladende er dette afgørende for dens klassificering som et psykoenergetisk middel og seksuelt stimulerende middel (elskovsmiddel).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Effekt på neuromuskulær transmission

Natriumoxybat forårsager afslapning af skeletmuskulaturen. Virkningen er central snarere end perifer.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tolerance og afhængighed

Ved brug af natriumoxybat forekommer der ikke fysisk afhængighed, men psykisk afhængighed er mulig.

Farmakokinetik

Den primære administrationsvej for natriumoxybat er intravenøs. Intramuskulær administration er også tilladt. Hos børn administreres lægemidlet oralt eller rektalt.

Søvn indtræffer 4-7 minutter efter starten af intravenøs administration. Den maksimale koncentration i blodet opnås efter 15 minutter. Ved oral indtagelse begynder effekten efter 10-20 minutter, den maksimale koncentration opnås efter 20-60 minutter, virkningsvarigheden er 1-3 timer, resterende virkninger er mulige i 2-4 timer. Clearance er 14 ml/kg/min. Natriumoxybat metaboliseres næsten fuldstændigt til kuldioxid og vand (ca. 90% af lægemidlet) og elimineres af lungerne. Nedbrydning sker i Krebs-cyklussen i væv i hjernen, hjertet og nyrerne. Omkring 3-5% af det uændrede lægemiddel udskilles af nyrerne.

Kontraindikationer

Natriumoxybat bør ikke anvendes til patienter med ukorrigeret hypokaliæmi, svær gestose, myasteni, epilepsi, thyreotoksikose, fæokromocytom eller overfølsomhed over for det.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Tolerabilitet og bivirkninger

På grund af dets "naturlighed" for kroppen har natriumoxybat et højt terapeutisk indeks. I anbefalede doser tolereres det normalt godt og har ingen toksiske virkninger. Bivirkninger er mest sandsynlige ved hurtig administration og brug af store doser af lægemidlet. For store doser (mere end 5 g) forårsager koma. Toksiske virkninger kan forværres ved kombination med andre psykotrope lægemidler, herunder alkohol. Det har ingen specifikke modgift. Brug af analeptika er ineffektivt og derfor uønsket.

Smerter ved indsættelse

Når natriumoxybat administreres, er der stort set ingen reaktion fra venevæggen.

Forsøg på at accelerere induktionen ved at øge hastigheden af natriumoxybatadministration kan resultere i agitation, myoklonus og anfald. Dette kan undgås ved at ordinere en benzodiazepin og tilføje små doser barbiturater eller ketamin.

Hæmodynamiske skift

Natriumoxybat påvirker kun hæmodynamikken i høje induktionsdoser (mere end 300 mg/kg), hvilket manifesterer sig ved en tendens til arteriel hypotension og bradykardi.

Allergiske reaktioner

Natriumoxybat frigiver ikke histamin og forårsager normalt ikke allergiske reaktioner.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Postoperativ kvalme og opkastningssyndrom

Kvalme og opkastning er mere sandsynligt efter oral indtagelse af natriumoxybat.

Opvågningsreaktioner

Ud over den langsomme søvnudvikling, inerti og dårlig kontrol er ulemperne ved anæstesi med natriumoxybat også langsom opvågning og sandsynligheden for agitation og opkastning. Efter opvågning oplever patienterne en følelse af fuld søvn, et stigning i styrke og følelsesmæssig velvære. I den postoperative periode kan lægemidlet forårsage svimmelhed.

Andre effekter

Natriumoxybat fremmer aktivt bevægelsen af kalium fra plasma ind i cellen. Dette ledsages af hypokaliæmi og kan kræve korrektion. Men tilsætning af lægemidlet til den polariserende blanding er yderst gavnligt, når det er nødvendigt at øge den intracellulære koncentration af kalium. Ovennævnte virkning af natriumoxybat, sammen med et fald i stigningshastigheden i azotæmi, har en positiv effekt i behandlingen af nyresvigt.

Vekselvirkning

Natriumoxybat kombineres med fordel med inhalationsanæstetika, lægemidler mod neuroleptanalgesi (NLA), ketamin og lokalbedøvelse. GHB og narkotiske smertestillende midler, anæstetika og neuroleptika har en gensidigt potentierende effekt. Kombination med fentanyl øger hæmodynamisk depression sammenlignet med enkelt anvendelse.