Glukose-6-fosfatdehydrogenase-mangel: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Den mest almindelige enzymopati er glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel, som findes hos cirka 300 millioner mennesker; på andenpladsen er pyruvatkinase-mangel, som findes hos flere tusinde patienter i befolkningen; andre typer enzymatiske defekter i røde blodlegemer er sjældne.

Prævalens

Glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel er ujævnt fordelt mellem befolkningerne i forskellige lande: det findes oftest hos beboere i europæiske lande beliggende ved Middelhavskysten (Italien, Grækenland), sefardiske jøder samt i Afrika og Latinamerika. Glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel er bredt registreret i de tidligere malariaregioner i Centralasien og Transkaukasien, især i Aserbajdsjan. Det er kendt, at patienter med tropisk malaria, der har en mangel på glukose-6-fosfat dehydrogenase, døde sjældnere, da erytrocytter med enzymmangel indeholdt færre malariale plasmodier end normale erytrocytter. Blandt den russiske befolkning forekommer mangel på glukose-6-fosfat dehydrogenase-aktivitet hos cirka 2% af befolkningen.

Selvom mangel på dette enzym er almindelig verden over, varierer sværhedsgraden af manglen mellem etniske grupper. Følgende varianter af enzymmangel i røde blodlegemer er blevet identificeret: A ⁺, A", B ⁺, B" og Canton-varianten.

• Glukose-6-fosfat dehydrogenase variant B ⁺ er normal (100 % G6PD-aktivitet), mest almindelig hos europæere.
• Variant af glukose-6-fosfat dehydrogenase B" - Middelhavsregionen; aktiviteten af røde blodlegemer, der indeholder dette enzym, er ekstremt lav, ofte mindre end 1% af normen.
• Glukose-6-fosfat dehydrogenase variant A ⁺ - enzymaktivitet i erytrocytter er næsten normal (90% af aktiviteten af variant B ⁺ )
• Glukose-6-fosfat dehydrogenase DA-varianten er afrikansk, enzymaktiviteten i erytrocytter er 10-15% af normen.
• Canton-varianten af glukose-6-fosfatdehydrogenase - hos beboere i Sydøstasien er enzymaktiviteten i erytrocytter signifikant reduceret.

Det er interessant at bemærke, at det "patologiske" enzym af variant A" er meget tæt på de normale varianter af glukose-6-fosfat dehydrogenase B ⁺ og A ⁺ i elektroforetisk mobilitet og nogle kinetiske egenskaber. Forskellene mellem dem ligger i stabilitet. Det viste sig, at aktiviteten af enzymet af variant A i unge erytrocytter næsten ikke er forskellig fra variant B's. I modne erytrocytter ændrer billedet sig imidlertid dramatisk. Dette skyldes, at halveringstiden for enzymet af variant A i erytrocytter er cirka 5 gange (13 dage) kortere end for enzymerne af variant B (62 dage). Det vil sige, at utilstrækkelig aktivitet af glukose-6-fosfat dehydrogenase af variant A" er resultatet af en betydeligt hurtigere end normal denaturering af enzymet i erytrocytter.

Hyppigheden af forskellige typer glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel varierer i forskellige lande. Derfor varierer hyppigheden af personer, der "reagerer" med hæmolyse på virkningen af provokerende faktorer, fra 0 til 15 % og når i nogle områder op på 30 %.

Glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel nedarves recessivt og er knyttet til X-kromosomet. Kvinder kan enten være homozygote (ingen enzymaktivitet i røde blodlegemer) eller heterozygote (50% enzymaktivitet). Hos mænd er enzymaktiviteten normalt under 10/0, hvilket forårsager udtalte kliniske manifestationer af sygdommen.

Patogenese af glukose-6-fosfat dehydrogenase

Glukose-6-fosfatdehydrogenase er det første enzym i pentosefosfatglykolyse. Enzymets hovedfunktion er at reducere NADP til NADPH, hvilket er nødvendigt for omdannelsen af oxideret glutathion (GSSG) til dets reducerede form. Reduceret glutathion (GSH) er nødvendig for at binde reaktive iltarter (peroxider). Pentosefosfatglykolyse forsyner cellen med energi.

Utilstrækkelig enzymaktivitet reducerer cellens energireserver og fører til udvikling af hæmolyse, hvis sværhedsgrad afhænger af mængden og varianten af glukose-6-fosfatdehydrogenase. Afhængigt af sværhedsgraden af manglen skelnes der mellem 3 klasser af G-6-PD-varianter. Glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel er knyttet til X-kromosomet og nedarves recessivt. Mandlige patienter er altid hemizygote, kvindelige patienter er homozygote.

Pentosecyklussens vigtigste funktion er at sikre tilstrækkelig dannelse af reduceret nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADP) til at omdanne den oxiderede form af glutamin til den reducerede form. Denne proces er nødvendig for den fysiologiske deaktivering af oxiderende forbindelser såsom hydrogenperoxid, der akkumuleres i de røde blodlegemer. Når niveauet af reduceret glutathion eller aktiviteten af glukose-6-fosfatdehydrogenase, som er nødvendig for at opretholde den i den reducerede form, falder, sker der oxidativ denaturering af hæmoglobin og membranproteiner under påvirkning af hydrogenperoxid. Denatureret og udfældet hæmoglobin findes i de røde blodlegemer i form af inklusioner - Heinz-Ehrlich-legemer. Erytrocytten med inklusioner fjernes hurtigt fra det cirkulerende blod enten ved intravaskulær hæmolyse, eller Heinz-legemerne med en del af membranen og hæmoglobin fagocyteres af celler i det retikuloendoteliale system, og erytrocytten får et "bidt" udseende (degmacyt).

Symptomer på glukose-6-fosfat dehydrogenase

Sygdommen kan påvises hos et barn i alle aldre. Der er identificeret fem kliniske former for manifestation af glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel i erytrocytter.

1. Hæmolytisk sygdom hos den nyfødte, der ikke er forbundet med serologisk konflikt (gruppe- eller Rh-inkompatibilitet).

Associeret med glukose-6-fosfat dehydrogenase B (Middelhavs-) og Canton-varianter.

Forekommer oftest hos nyfødte af italienere, grækere, jøder, kinesere, tadsjikere og usbekere. Mulige udløsende faktorer for sygdommen er indtagelse af K-vitamin hos mor og barn; brug af antiseptiske midler eller farvestoffer ved behandling af navlestrengen; brug af bleer behandlet med mølkugler.

Hos nyfødte med glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel observeres hyperbilirubinæmi med træk af hæmolytisk anæmi i de røde blodlegemer, men tegn på serologisk konflikt mellem mor og barn er normalt fraværende. Sværhedsgraden af hyperbilirubinæmi kan variere, og bilirubinencefalopati kan udvikle sig.

2. Kronisk ikke-sfærocytisk hæmolytisk anæmi

Den findes hovedsageligt blandt beboere i Nordeuropa.

Observeret hos ældre børn og voksne med prostatainfektion; øget hæmolyse ses under påvirkning af interkurrente infektioner og efter indtagelse af medicin. Klinisk ses konstant moderat bleghed af huden, mild ikterus og mindre splenomegali.

3. Akut intravaskulær hæmolyse.

Forekommer hos tilsyneladende raske børn efter indtagelse af medicin, sjældnere i forbindelse med vaccination, virusinfektion, diabetisk acidose.

I øjeblikket er der identificeret 59 potentielle hæmolytika mod glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel. Gruppen af lægemidler, der nødvendigvis forårsager hæmolyse, omfatter: antimalariamidler, sulfonamider og nitrofuraner.

Akut intravaskulær hæmolyse udvikler sig normalt 48-96 timer efter, at patienten har taget et lægemiddel med oxiderende egenskaber.

Lægemidler, der forårsager hæmolyse hos personer med mangel på glukose-6-fosfat dehydrogenaseaktivitet i erytrocytter

Lægemidler, der forårsager klinisk signifikant hæmolyse	Lægemidler, der i nogle tilfælde har en hæmolytisk effekt, men ikke forårsager klinisk signifikant hæmolyse under "normale" forhold (f.eks. i fravær af infektion)
Smertestillende og febernedsættende midler
Acetanilid	Phenacetin, acetylsalicylsyre (høje doser), antipyrin, aminopyrin, para-aminosalicylsyre
Malariamidler
Pentaquine, pamaquine, primaquine, quinocid	Quinacrin (atabrin), kinin, klorokin (delagyl), pyrimethamin (daraprim), plasmakin
Sulfanilamidlægemidler
Sulfanilamid, sulfapyridin, sulfacetamid, salazosulfapyridin, sulfamethoxypyridazin (sulfapyridazin), sulfacylnatrium, sulfamethoxazol (bactrim)	Sulfadiazin (sulfazin), sulfathiazol, sulfamerazin, sulfazoxazol
Nitrofuraner
Furacillin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Sulfoner
Diaminodiphenylsulfon, thiazolfon (promizol)	Sulfoxon
Antibiotika
	Levomycetin (chloramphenicol), novobiocin-natriumsalt, amphotericin B
Tuberkulostatiske lægemidler
	Natriumpara-ammonosalicylat (PAS-natrium), isonicotinsyrehydrazid, dets derivater og analoger (isoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Andre lægemidler
Naphtholer (naftalen), phenylhydrazin, toluidinblåt, trinitrotoluen, neosalvarsan, nalidoxinsyre (nevigramon)	Ascorbinsyre, methylenblåt, dimercaprol, vitamin K, colchicin, nitritter
Plantebaserede produkter
	Bredbønner (Vicia fava), hybridverbena, markært, hanbregne, blåbær, blåbær

Sværhedsgraden af hæmolyse varierer afhængigt af graden af enzymmangel og den indtagne dosis.

Klinisk set er barnets generelle tilstand under en akut hæmolytisk krise alvorlig, der observeres kraftig hovedpine og feber. Huden og senehinden er bleg og ikterisk. Leveren er oftest forstørret og smertefuld; milten er ikke forstørret. Gentagen opkastning med galde og intenst farvet afføring observeres. Et typisk symptom på akut intravaskulær hæmolyse er forekomsten af urin i farven af sort øl eller en stærk opløsning af kaliumpermanganat. Ved meget intens hæmolyse kan der udvikles akut nyresvigt og DIC-syndrom, hvilket kan føre til døden. Efter seponering af de lægemidler, der forårsager krisen, stopper hæmolysen gradvist.

4. Favisme.

Forbundet med at spise hestebønner (Vicia fava) eller indånde pollen fra nogle bælgfrugter. Favisme kan forekomme ved første kontakt med bønnerne eller observeres hos personer, der tidligere har spist disse bønner, men ikke har haft symptomer på sygdommen. Drenge dominerer blandt patienterne. Favisme rammer oftest børn i alderen 1 til 5 år; hos små børn er processen særlig alvorlig. Tilbagefald af sygdommen er mulige i alle aldre. Tidsintervallet mellem at spise hestebønner og udviklingen af en hæmolytisk krise varierer fra flere timer til flere dage. Udviklingen af krisen kan forudgås af prodromale symptomer: svaghed, kulderystelser, hovedpine, døsighed, smerter i lænden, maven, kvalme, opkastning. En akut hæmolytisk krise er karakteriseret ved bleghed, gulsot, hæmoglobinuri, som varer i op til flere dage.

5. Asymptomatisk form.

Laboratoriedata

I hæmogrammet hos patienter med glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel ses normokrom hyperregenerativ anæmi af varierende sværhedsgrad. Retikulocytose kan være signifikant og i nogle tilfælde nå 600-800%, og normocytter optræder. Anisopoikilocytose, basofil punktering af erytrocytter og polykromasi ses, og undertiden kan erytrocytfragmenter (schistocytter) ses. I begyndelsen af den hæmolytiske krise, såvel som i perioden med hæmolysekompensation efter speciel farvning af blodudstrygning, kan Heinz-Ehrlich-legemer findes i erytrocytterne. Under krisen ses der desuden leukocytose med et skift i leukocytformlen til venstre.

Biokemisk observeres en stigning i koncentrationen af bilirubin på grund af indirekte bilirubin, en kraftig stigning i niveauet af frit plasmahæmoglobin og hypohaptoglobinæmi.

Ved knoglemarvspunktur afsløres en skarp hyperplasi af erythroidkimen, antallet af erythroidceller kan nå 50-75% af det samlede antal myelokaryocytter, og tegn på erythrofagocytose detekteres.

For at verificere mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase i erytrocytter anvendes metoder til direkte bestemmelse af enzymaktivitet i erytrocytten. Undersøgelsen udføres i perioden med hæmolysekompensation.

For at bekræfte sygdommens arvelige natur skal aktiviteten af glukose-6-fosfatdehydrogenase også bestemmes hos patientens slægtninge.

Differentialdiagnose

Det udføres med viral hepatitis, andre enzymmangler og autoimmun hæmolytisk anæmi.

Behandling med glukose-6-fosfat dehydrogenase

Det er nødvendigt at udelukke indtagelse af lægemidler, der fremkalder hæmolyse. Det anbefales at tage folsyre.

Når hæmoglobinkoncentrationen falder til under 60 g/l, udføres erstatningsterapi med rød blodlegememasse (kvalitetskrav og beregning af volumen af rød blodlegememasse præsenteres nedenfor).

Splenektomi anvendes kun i udviklingen af sekundær hypersplenisme, da operationen ikke fører til ophør af hæmolyse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]