Diagnose af ektopisk ACTH-produktionssyndrom

Tilstedeværelsen af ektopisk ACTH-produktionssyndrom kan mistænkes ved en hurtig stigning i muskelsvaghed og særegen hyperpigmentering hos patienter. Syndromet udvikler sig oftest mellem 50 og 60 år med lige hyppighed hos mænd og kvinder, mens Itsenko-Cushings sygdom begynder mellem 20 og 40 år, og hos kvinder 3 gange oftere end hos mænd. I de fleste tilfælde bliver kvinder syge efter fødslen. Ektopisk ACTH-produktionssyndrom forårsaget af knoglecellekarcinom er derimod mere almindeligt hos unge mandlige rygere. Ektopisk ACTH-syndrom observeres sjældent hos børn og ældre.

Et sjældent tilfælde af ektopisk adrenokortikotropisk hormonproduktionssyndrom forårsaget af nefroblastom blev beskrevet hos en 5-årig japansk pige. Inden for 2 måneder udviklede barnet Cushingoid fedme, ansigtsrundhed, mørkfarvning af huden og alderssvarende seksuel udvikling. Blodtrykket steg til 190/130 mm Hg, plasmakaliumindholdet var 3,9 mmol/l. En signifikant stigning i 17-OCS og 17-CS blev påvist i den daglige urin. Intravenøs pyelografi viste en unormal konfiguration af venstre nyre, og selektiv renal arteriografi afslørede nedsat blodcirkulation i dens nedre del. Tumoren, nefroblastom, blev fjernet under operationen, og metastaser blev ikke påvist. Tumoren syntetiserede "stor" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin og kortikotropinfrigivende aktivitet. Efter fjernelse af nyretumoren forsvandt symptomerne på hyperkorticisme, og binyrefunktionen vendte tilbage til normal.

Diagnosen af ektopisk ACTH-produktionssyndrom består af kliniske manifestationer af sygdommen, bestemmelse af funktionen af det hypothalamiske-adrenale system og topisk diagnostik af den ektopiske tumor.

De kliniske træk ved hyperkorticisme, typiske for en ektopisk tumor, er fravær af fedme, udtalt muskelsvaghed, hyperpigmentering af huden, hævelse af ansigt, lemmer og symptomer på kræftforgiftning. I tilfælde af udvikling af ektopisk ACTH-produktionssyndrom med typiske manifestationer af hyperkorticisme udvikler sygdommen sig over flere måneder og er alvorlig. Hos nogle patienter kan sygdommen udvikle sig langsomt, som i tilfælde af hypofyseoprindelse. Disse varianter af det kliniske forløb af ektopisk ACTH-sekretionssyndrom er forbundet med typen af neoplasmers sekretion, da ektopiske tumorer kan udskille former for ACTH med større og mindre aktivitet end ACTH.

Binyrefunktionen ved ektopisk adrenokortikotropisk hormonsekretionssyndrom er karakteriseret ved en signifikant stigning i urinindholdet af 17-OCS og 17-KS, meget høje plasmakortisolniveauer og øgede hastigheder af kortisol- og kortikosteronsekretion sammenlignet med andre former for hyperkorticisme. Hvis hastigheden af kortisolsekretion ved Itsenko-Cushings sygdom svinger omkring 100 mg/dag, så er den ved ektopiske tumorer 200-300 mg/dag.

Indholdet af ACTH i plasma er en vigtig indikator for diagnosen af ektopisk syndrom. Dets niveau stiger normalt fra 100 til 1000 pg/ml og højere. Næsten 1/3 af patienter med ektopisk ACTH-sekretionssyndrom kan have den samme stigning i niveauet af dette hormon som ved Itsenko-Cushings sygdom.

Diagnostisk set er stigningen i kortikotropinindholdet over 200 pg/ml og resultaterne af selektiv bestemmelse af indholdet af adrenokortikotropt hormon i forskellige vener af betydning ved syndromet med ektopisk ACTH-produktion. En vigtig rolle i diagnosen af syndromet med ektopisk ACTH-produktion spilles af forholdet mellem koncentrationen af ACTH opnået ved kateterisering af den inferiore temporale sinus og det samtidigt bestemte niveau af hormonet i den perifere vene. Denne indikator ved ektopiske tumorer er 1,5 og derunder, mens den ved Itsenko-Cushings sygdom svinger fra 2,2 til 16,7. Forfatterne mener, at brugen af ACTH-indikatoren opnået i den inferiore temporale sinus er mere pålidelig end i vena jugularis.

Til topisk diagnose af ektopiske tumorer anvendes retrograd kateterisering af vena cava inferior og superior, og blod tages separat fra højre og venstre binyre. Undersøgelser af ACTH-indholdet i disse prøver gør det muligt at detektere en ektopisk tumor.

Ektopisk ACTH-syndrom forårsaget af en tumor i binyremarven blev påvist ved at bestemme ACTH-indholdet i venøst blod opnået ved retrograd kateterisation af vena cava inferior. Det blev vist, at tumoren udskiller ACTH og MSH. ACTH-niveauet i venen, der løber fra højre binyre, var højere end fra venstre. Diagnosen blev stillet: tumor i højre binyre. Histologisk undersøgelse afslørede et paragangliom, der stammede fra binyremarven, og hyperplasi af binyrebarken. Lokalisering af det ektopiske ACTH-sekretionssyndrom i mediastinum, skjoldbruskkirtel, bugspytkirtel og andre organer er mulig ved at bestemme ACTH i blodet opnået ved at dræne det pulmonale og miltvenøse system. Ved ektopiske tumorer ledsaget af hyperkorticisme er der normalt ingen reaktion fra hypofyse-binyresystemet på indgivelsen af dexamethason, metopiron og lysinvasopressin. Dette skyldes, at tumoren autonomt udskiller ACTH, som igen stimulerer udskillelsen af hormoner fra binyrebarken og forårsager dens hyperplasi. Hyperkortisolæmi undertrykker udskillelsen af hypofysisk ACTH. Derfor aktiveres eller hæmmes udskillelsen af adrenokortikotropt hormon hos de fleste patienter med ektopisk ACTH-produktionssyndrom ikke efter indførelsen af eksogene kortikosteroider (dexamethason) og ACTH-stimulatorer (metopiron og lysinvasopressin). Der er dog rapporteret en række tilfælde, hvor det hos patienter med en ektopisk tumor var muligt at reducere niveauet af ACTH i blodet og 17-OCS i urinen ved intravenøs og oral administration af store doser dexamethason. Nogle patienter reagerer på indførelsen af metopiron. En positiv reaktion på dexamethason og metopiron ses, når den ektopiske tumor udskiller kortikoliberin. Dette forklares af to årsager: bevarelsen af hypothalamus-hypofyseforholdet og de primære tumorcellers evne til at reagere på metopiron, dvs. et fald i niveauet af kortisol i plasma.

Hos en patient med tyktarmskræft blev der påvist kortikoliberinproduktion, hvilket igen stimulerede hypofysekortikotrofer, og dette førte til bevarelsen af hypofysens evne til at reagere på et fald i kortisolniveauet forårsaget af administration af metopiron. Forfatterne foreslår også en anden forklaring på patienternes positive respons på dette lægemiddel. Kortikotropinfrigivende faktor produceret af en ektopisk tumor stimulerer sekretionen af ACTH i den, hvilket forårsager adrenal hyperplasi. Hyperkortisolæmi undertrykker fuldstændigt hypothalamus-hypofysefunktionen. Derfor forekommer en stigning i ACTH som reaktion på metopiron ikke på hypofyseniveau, men i tumoren (i dette tilfælde i tyktarmskræft). Der præsenteres et hypotetisk skema over mulige fysiologiske sammenhænge i ektopiske tumorer mellem hypothalamus-hypofyse-binyresystemet og den tumor, der producerer CRH-ACTH. Under disse forhold stimulerer tumorhormoner samtidigt funktionen af hypofysen og binyrerne i patientens krop. Deres funktion påvirkes således af dobbelt stimulering - hypofyse- og tumor-ACTH. Princippet om "feedback" mellem tumoren og binyrerne er ikke udelukket. Vanskeligheden med at diagnosticere syndromet med ektopisk ACTH-produktion skyldes også, at nogle tumorer er karakteriseret ved periodisk sekretion af kortikotropin og kortikosteroider. Mekanismen bag dette fænomen er endnu ikke fuldt undersøgt, men det er forbundet med ujævn tumorudvikling eller med blødning, der forekommer i ektopiske tumorer. Der har været flere tilfælde af periodisk sekretion af hormoner fra carcinoidceller i lungerne, thymus og fæokromocytom.

Det er muligt, at den observerede sekretionscyklus i tumorer med ektopisk ACTH-produktion påvirker resultaterne af tests med dexamethason og metopiron. Derfor er fortolkningen af de opnåede data undertiden vanskelig, for eksempel i tilfælde af en paradoksal stigning i kortikosteroider, når dexamethason ordineres.

Topisk diagnostik af ektopiske tumorer er kompliceret. Ud over selektiv bestemmelse af ACTH anvendes forskellige røntgenundersøgelsesmetoder og computertomografi til dette formål. Søgningen bør begynde med en undersøgelse af brystkassen, da det område med den hyppigste lokalisering af ektopiske tumorer er lokaliseret. Tomografisk undersøgelse af lungerne anvendes til at bestemme hovedgruppen af tumorer i brystkassen (lunger og bronkier). Ofte er foci af havrecellekarcinom i dette organ meget små, dårligt og sent diagnosticeret, ofte efter fjernelse af binyrerne, 3-4 år efter syndromets debut. Mediastinale tumorer (thymomer, kemodektomer) er normalt synlige på laterale røntgenbilleder eller detekteres ved computertomografi. Skjoldbruskkirteltumorer detekteres ved scanning med ¹³¹¹ eller technetium som "kolde" områder. I halvdelen af tilfældene af tumorer lokaliseret i brystkassen detekteres havrecelle-lungekræft, den næstmest almindelige er tumorer i thymus, derefter bronkial carcinoid.

Diagnose og behandling af patienter med ektopisk ACTH-syndrom forårsaget af en tumor i bugspytkirtlen er vanskelig. Tumoren er ofte et tilfældigt fund. Sygdommens symptomer har en række træk. Således udviklede en patient med Itsenko-Cushing syndrom og pankreatisk carcinoid med multiple metastaser udtalte symptomer på hyperkorticisme over flere måneder, hvoraf en af manifestationerne var hypokalæmisk alkalose, hyperpigmentering af huden og progressiv muskelsvaghed. Et kraftigt fald i kaliumindholdet i blodserum kan forklares med den høje udskillelseshastighed af kortisol (10 gange mere end hos raske mennesker) og kortikosteron (4 gange højere end normalt).

Differentialdiagnostik af ektopisk ACTH-produktionssyndrom. Kliniske manifestationer af hyperkorticisme er ens i forskellige ætiologier af sygdommen - Itsenko-Cushings sygdom, binyretumor - glukosterom og ektopisk ACTH-produktionssyndrom. Efter 45 år kan der mistænkes en anden kilde til hyperkorticisme, og ikke Itsenko-Cushings sygdom. Intens pigmentering og udtalt hypokaliæmi svarer næsten altid til syndromet med ektopisk ACTH-produktion, selvom hyperpigmentering også findes hos 10% af patienterne ved Itsenko-Cushings sygdom. Hos patienter med binyrebarktumor forekommer det aldrig. Alvorlig hypokaliæmi kan findes både ved Itsenko-Cushings sygdom og ved glukosteromer hos alvorlige patienter.

Differentialdiagnostiske kriterier for hyperkorticisme

Indikatorer	Itsenko-Cushings sygdom	Kortikosterom	Ektopisk ACTH-produktionssyndrom
Kliniske manifestationer af hyperkorticisme	Udtrykt	Udtrykt	Må ikke udtrykkes fuldt ud
Patienternes alder	20-40 år	20-50 år	40-70 år
Melasma	Svagt udtrykt, sjælden	Fraværende	Intensiv
Plasmakalium	Normal eller lav	Normal eller lav	Væsentligt reduceret
ACTH i plasma	Op til 200 pg/ml	Ikke defineret	100-1000 pg/ml
Plasmakortisol	Øget med 2-3 gange	Øget med 2-3 gange	Øget med 3-5 gange
17-OCS i urin	Øget med 2-3 gange	Øget med 2-3 gange	Øget med 3-5 gange
Reaktion på dexamethason	Positiv eller negativ	Negativ	Positiv eller negativ
Reaktion på metopyron	Positiv eller negativ	Negativ	Positiv eller negativ

Et mere præcist diagnostisk kriterium er bestemmelse af ACTH i plasma. Ved Itsenko-Cushings sygdom er hormonniveauet ofte forhøjet om eftermiddagen og natten og stiger som regel ikke over 200 pg/ml. Hos patienter med binyrebarktumorer detekteres ACTH enten ikke eller forbliver inden for normale grænser. Ved syndromet med ektopisk ACTH-produktion er niveauet af adrenokortikotropt hormon hos de fleste patienter over 200 pg/ml. Ved Itsenko-Cushings sygdom detekteres en signifikant stigning i ACTH i vena jugularis og sinus temporalis, mens det ved ektopiske tumorer afhænger detektionen af en høj koncentration af ACTH i venen af tumorens placering.

Indholdet af kortisol i plasma og urin og 17-OCS i urin er ligeledes forhøjet ved Itsenko-Cushings sygdom og glukosteromer og stiger signifikant hos patienter med ektopisk ACTH-produktionssyndrom. Test med dexamethason og metopiron er af stor betydning for differentialdiagnose.

Hos de fleste patienter med Itsenko-Cushings sygdom falder niveauet af 17-OCS i den daglige urin med mere end 50%, når 2 mg dexamethason ordineres 4 gange dagligt i 2 dage, men en sådan reaktion observeres ikke hos 10% af patienterne. Ved glukosteromer er der intet fald i indholdet af 17-OCS efter introduktion af dexamethason. Hos patienter med syndromet med ektopisk ACTH-produktion er reaktionen på dexamethason, som ved tumorer i binyrebarken, negativ, men hos nogle kan den være positiv. Reaktionen på metopiron er hos de fleste patienter med Itsenko-Cushings sygdom positiv, men hos 13% af patienterne kan den være negativ. Ved glukosteromer - altid negativ, ved ektopiske tumorer som regel negativ, men hos nogle patienter kan den være positiv.

Årsagen til hyperkorticisme er ikke let at finde i alle tilfælde. For eksempel er det meget vanskeligt at skelne mellem hypofysekarcinom og ektopisk ACTH-syndrom. JD Fachinie et al. observerede en patient med en ondartet hypofysetumor, men med kliniske og laboratoriedata som ved ektopisk ACTH-syndrom. Hos en midaldrende mand blev der på baggrund af vægttab fundet forhøjet blodtryk, generaliseret melasma, hypokalæmisk alkalose, hyperglykæmi, en signifikant stigning i frit kortisol i urinen og ACTH i plasma. Niveauet af kortisol i plasma og 17-OCS i urinen steg paradoksalt nok med introduktionen af dexamethason og ændrede sig normalt med ordination af metopiron. ACTH-indholdet i vena jugularis og periferi var det samme. Pneumoencefalografi og carotisangiografi afslørede en tumor i sella turcica med suprasellær vækst. Histologisk undersøgelse af den fjernede tumor afslørede et degranuleret basofil adenom i hypofysen med et cytologisk billede af karcinom. I dette tilfælde var Itsenko-Cushings sygdom således forårsaget af en ondartet tumor i hypofysen.

Symptomerne var de samme som ved syndromet med ektopisk ACTH-produktion. Dataene fra pneumoencefalografien gjorde det muligt at stille den korrekte diagnose.

Det er ikke mindre vanskeligt at skelne glukosterom fra syndromet med ektopisk ACTH-produktion. DE Schteingart et al. beskrev en 41-årig patient med kliniske træk ved Itsenko-Cushing syndrom. Årsagen til hyperkortisolæmi var en tumor i binyremarven, der secernerede ACTH. Påvisning af hyperplastiske binyrer og bestemmelse af ACTH-indholdet i venerne, der løber fra binyrerne, gjorde det muligt at bestemme tumoren i binyremarven.

Differentialdiagnosen mellem Itsenko-Cushings sygdom, glukosterom og ektopisk tumor er undertiden ekstremt vanskelig. Hos nogle patienter kan den stilles år efter adrenalektomi. For alle former for hyperkortisisme er den tidligst mulige diagnose nødvendig, da hyperkortisolæmi udgør en stor trussel mod kroppen. En ektopisk tumor er karakteriseret ved et malignt forløb og metastase. Sen diagnose af ektopisk ACTH-syndrom begrænser behandlingen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]