Cøliaki (gluten enteropati) - Årsag

Årsagen til udviklingen af glutenenteropati (cøliaki) er en medfødt mangel eller nedsat produktion i tyndtarmen af et enzym, der nedbryder gluten. Gluten findes i kornprodukter - hvede, rug, byg, havre.

Glutenintolerans er arvelig og forekommer hos 0,03% af befolkningen. 80% af patienterne har histokompatibilitetsantigenerne HLA-B8 og HLA-DW3, som overføres recessivt.

Arvelig glutenintolerance forekommer i 0,03% af tilfældene i den generelle befolkning. Hyppigheden varierer i forskellige lande. Den er mest almindelig (1:300) i det vestlige Irland. Ifølge forskning er glutenintolerance ret sjælden blandt den voksne befolkning i den centrale del af vores land.

Patogenesen af cøliaki

Der er tre hypoteser vedrørende mekanismen bag glutens skadelige virkning:

1. cøliaki opstår som følge af en immunologisk reaktion på gluten i kosten;
2. genetiske faktorer fremmer glutens negative virkninger;
3. Cøliaki er en stofskiftesygdom, hvor ufuldstændig fordøjelse af gluten resulterer i ophobning af giftige stoffer, der beskadiger slimhinden.

Immunmekanismernes rolle i patogenesen af cøliaki fremgår af det øgede indhold af immunoglobuliner og lymfocytter i det egentlige lag af tyndtarmsslimhinden hos patienter med ubehandlet cøliaki-enteropati. Jejunalslimhinden hos disse patienter syntetiserer signifikant mere IgA og IgM sammenlignet med kontrolgruppen, hvis biopsier blev behandlet med gluten in vitro. Nogle gange stiger kun niveauet af serum-IgA, selvom der er beskrevet tilfælde af cøliaki-enteropati med selektiv IgA-mangel. Ved cøliaki-enteropati har procentdelen af immunoglobuliner syntetiseret af tyndtarmsslimhinden antiglutenspecificitet. Dette tyder på, at tarmen reagerer på glutens effekt ved at producere antigluten-antistoffer. Cirkulerende antistoffer mod glutenfraktioner påvises i blodserumet hos mange patienter. Nogle forfattere betragter deres forekomst som en uspecifik reaktion på passage af ufuldstændigt spaltede glutenprodukter gennem tarmepitelet med øget permeabilitet og som en slags cellulær overfølsomhed over for gluten. Det antages, at gluten aktiveres af en "endogen effektormekanisme", der bidrager til dens lokale toksiske effekt ved gluten-enteropati.

Ændringer i cellulær immunitet kan spille en vis rolle i patogenesen af cøliaki. Dette ses ved en markant stigning i antallet af T-lymfocytter i det egentlige lag af tyndtarmsslimhinden og blandt interepiteliale lymfocytter, hvis antal er signifikant forøget ved ubehandlet cøliaki, herunder i endetarmens slimhinde. Det menes, at sensibiliserede T-lymfocytter producerer lymfokiner som reaktion på glutens virkninger, hvilket bidrager til skader på slimhinden.

Muligheden for kortikosteroidhormoner's involvering i sygdommens patogenese diskuteres. Tilsætning af hydrocortison til vævskulturen af jejunalslimhinden hos patienter med ubehandlet cøliaki-enteropati kan undertrykke glutens skadelige virkninger på væv. Klinisk og morfologisk forbedring under påvirkning af kortikosteroider er forbundet med uspecifik undertrykkelse af inflammation og effekten på sekundær binyreinsufficiens. En række forfattere betragter cøliaki som en specifik form for allergisk eller infektiøs (adenovirus) tarmskade.

Rollen af genetiske faktorer i udviklingen af cøliaki er også utvivlsom. Dette fremgår af det signifikant højere antal tilfælde af sygdommen hos patienternes slægtninge sammenlignet med kontrolpopulationer. I én familie blev der beskrevet 4 tilfælde af gluten-enteropati bekræftet ved biopsi, samt 11 syge slægtninge blandt 96 undersøgte fra 17 familier.

Tegn på cøliaki hos berørte slægtninge var enten fraværende eller så milde, at de ikke blev betragtet som unormale. Latent forløb af glutenenteropati, som er mere almindeligt end diagnosticeret, var udbredt hos cirka 10% af førstegenerationsslægtninge. Histokompatibilitetsantigenet HLA-B8 og HLA-DW3, ofte forbundet med HLA-B8-antigenet, blev fundet hos 80% af patienterne. Imidlertid udvikler ikke alle bærere af HLA-B8 og/eller DW3 glutenenteropati, ligesom ikke alle patienter med denne sygdom har et eller begge af disse HLA-antigener. Antigene lidelser nedarves recessivt.

Udviklingen af cøliaki skyldes også stofskifteforstyrrelser, der skyldes ophobning af giftige produkter i tyndtarmens slimhinde på grund af ufuldstændig nedbrydning af gluten. Samtidig reduceres indholdet af visse specifikke peptidaser (aminopeptidaser), der er involveret i fordøjelsen af gluten. Efter vellykket behandling vender niveauet af disse peptidaser i den histologisk normale slimhinde tilbage til det normale.

Produkterne fra utilstrækkelig nedbrydning af gluten, især dets vandopløselige fraktion, beskadiger tyndtarmens slimhinde, når de kommer i kontakt med den, hvilket er afgørende for sygdommens patogenese. Lavmolekylære sure polypeptider har også en toksisk virkning. Først og fremmest påvirkes de absorberende celler i tyndtarmens slimhinde, og de resterende lag er normalt ikke involveret i den patologiske proces. Denne skade kan variere i sværhedsgrad og omfang, hvilket forklarer sygdommens mangfoldighed - fra asymptomatisk forløb til udvikling af alvorligt malabsorptionssyndrom.

Det morfologiske substrat for cøliaki er skade og et fald i antallet af absorberende celler, udfladning eller forsvinden af villi, en signifikant stigning i antallet af prolifererende udifferentierede kryptceller, mærkbar forlængelse af krypter og acceleration af cellefornyelse og -migration sammenlignet med normen.

Udviklingen af cøliaki er således forårsaget af følgende patogenetiske mekanismer:

• Ophobning af giftige stoffer, der beskadiger tyndtarmens slimhinde

På grund af mangel på specifikke enzymer, især aminopeptidaser, nedbryder tarmene ikke gluten fuldstændigt, som indeholder L-gliadin, et giftigt stof. Produkterne fra utilstrækkelig glutennedbrydning, lavmolekylære syrepolypeptidaser og frem for alt L-gliadin har en toksisk skadelig virkning på tyndtarmen. Virkningsmekanismen er ikke fuldt undersøgt.

• Udvikling af immunologiske reaktioner på gluten fra kosten

Som reaktion på gluten, der trænger ind i tarmlumen, produceres antigluten-antistoffer, og tyndtarmen selv er involveret i deres produktion. Gluten binder sig til specifikke receptorer i enterocytter og interagerer med interepiteliale lymfocytter og lymfocytter i lamina propria i tyndtarmslimhinnen. De resulterende antistoffer interagerer med gluten, og der udvikles en immunologisk reaktion med skade på tarmslimhinden. Derudover producerer sensibiliserede T-lymfocytter lymfokiner som reaktion på gluten, hvilket forværrer skaden på tyndtarmslimhinnen.

Som følge af påvirkningen af de ovennævnte patogenetiske faktorer beskadiges enterocytter, og der udvikles atrofi af tyndtarmslimhinden med forsvinden af villi og krypthyperplasi. Der er også udtalt infiltration af det overfladiske og pit-epitel af lymfocytter og lamina propria af lymfocytter og plasmaceller. Atrofi af slimhinden fører til udvikling af alvorligt malabsorptionssyndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]