X-kromosomaktivering kan give håb for piger med Rett syndrom

Forskere har udviklet en genterapi, der kan behandle Rett syndrom ved at aktivere et stille gen.

Et forskerhold ledet af Sanchita Bhatnagar fra UC Davis Health har udviklet en lovende genterapi, der kan behandle Rett syndrom. Terapien sigter mod at genaktivere de sunde, men inaktive gener, der er ansvarlige for den sjældne lidelse, såvel som potentielt andre X-bundne sygdomme såsom fragilt X-syndrom.

Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Nature Communications.

Hvad er Rett syndrom?

Rett syndrom er en genetisk lidelse, der oftest rammer piger. Det er forårsaget af et defekt gen kaldet MECP2, som er placeret på X-kromosomet. Dette gen indeholder instruktioner til at danne MeCP2-proteinet.

Piger med Rett syndrom har enten for lidt af dette protein, eller det fungerer ikke korrekt. Proteinmanglen forårsager en række symptomer, herunder talevanskeligheder, nedsat håndbevægelse, vejrtrækningsbesvær og anfald.

Tavse gener

Kvinder har to X-kromosomer (XX). I hver celle inaktiveres et af dem tilfældigt, en proces kaldet X-kromosominaktivering (XCI). Hos piger med Rett syndrom kan det X-kromosom, der inaktiveres, være det, der indeholder en sund kopi af MECP2.

"Vores undersøgelse havde til formål at genaktivere det tavse X-kromosom, der indeholder det sunde gen. Vi viste, at genaktivering er mulig og kan vende sygdommens symptomer," forklarede Bhatnagar, seniorforfatter af artiklen.

Sanchita Bhatnagar er adjunkt ved Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi ved UC Davis, direktør for Bhatnagar Laboratory og forsker ved UC Davis Cancer Center og MIND Institute.

Svampemolekyler versus mikroRNA

I det nye studie udførte teamet en genomomfattende screening for at identificere små RNA'er (mikroRNA'er), der er involveret i X-kromosominaktivering og X-linked gene silencing. De fandt ud af, at miR-106a spiller en vigtig rolle i X-kromosom- og MECP2-gensilencing.

Forskerne testede ideen om at blokere miR-106a for at svække dets effekt og "vække" det tavse, sunde gen. For at gøre dette brugte de en hunmusemodel med Rett syndrom og en genterapivektor udviklet af professor Katherine Mayer fra Nationwide Children's Hospital. Denne vektor leverede et specielt DNA-molekyle, der fungerede som en "svamp", der tiltrak miR-106a. Dette reducerede tilgængeligheden af miR-106a på X-kromosomet og skabte et terapeutisk vindue for genaktivering og MeCP2-produktion.

Imponerende resultater

Resultaterne var imponerende: behandlede mus levede længere, bevægede sig bedre og udviste højere kognitive evner sammenlignet med ubehandlede mus. Der var også en signifikant forbedring af luftvejslidelser hos behandlede mus.

"Den syge celle indeholder selve kuren mod sin tilstand. Vores teknologi hjælper den blot med at 'huske' sin evne til at erstatte det defekte gen med et fungerende gen," forklarede Bhatnagar. "Selv en lille mængde genekspression (aktivering) giver en terapeutisk effekt."

Det er vigtigt at bemærke, at Rett syndrom-musemodellen tolererede behandlingen godt.

"Vores genterapi-tilgang til at inaktivere det inaktiverede X-kromosom har vist dramatiske forbedringer i en række symptomer ved Rett syndrom," sagde Bhatnagar. "Piger med syndromet har begrænsede motoriske og kommunikationsmæssige færdigheder. De har søvnapnø og anfald. Hvis vi kan hjælpe dem med at tale, når de er sultne, eller med at gå for at hente et glas vand, kan det ændre deres liv. Hvad nu hvis vi kunne forhindre eller i det mindste reducere anfaldene og vejrtrækningspauserne?"

Rett syndrom er fortsat uhelbredelig. For familier, der er berørt af tilstanden, giver opdagelsen dog håb om, at en kur kan blive en realitet i fremtiden. Tilgangen kan også være effektiv til andre sygdomme forårsaget af X-bundne gener.

Før forskerne går videre til kliniske forsøg, skal de udføre yderligere sikkerhedsundersøgelser for nøjagtigt at bestemme behandlingens effektivitet og dens dosering.