Stille progression betyder et "radikalt brud" i forståelsen af multipel sklerose

Progression af handicap uafhængigt af tilbagefald (PIRA), undertiden omtalt som "stille progression", er blevet et centralt integrerende begreb i den moderne opfattelse af multipel sklerose (MS).

"Observationen af, at progression kan forekomme uden forudgående tilbagefald ved tidlig relapsing-remitting multipel sklerose (RRMS), er nu blevet bekræftet i adskillige kohortestudier og er anerkendt som den mest almindelige årsag til progression hos patienter med recidiv," sagde Bruce Cree, MD, PhD, MAS, fra University of California, San Francisco (UCSF). "Denne observation repræsenterer en fundamental ændring i vores forståelse af MS."

Stille progression

I 2019 foreslog Cree og kolleger udtrykket "stille progression" til at beskrive akkumulering af handicap, der ikke er relateret til inflammatorisk aktivitet i MS, baseret på data fra den prospektive UCSF EPIC- kohorte.

Holdet undersøgte patienter med recidiverende MS med langtidsopfølgning og fandt, at recidiv var forbundet med en midlertidig stigning i invaliditet over 1 år (P=0,012), men ikke med bekræftet progression af invaliditet (P=0,551).

Desuden faldt det relative hjernevolumen hurtigere hos patienter med progressiv invaliditet sammenlignet med patienter, der forblev stabile.

Forskerne bemærkede, at den høje effekt af MS-behandling mod kliniske anfald har gjort det muligt at vurdere langsigtede resultater, når elementer af fokal sygdom er blevet undertrykt. Dette har åbnet døren for en fundamental ændring i tankegangen.

"Tidligere mente man, at forværringen af handicap i sygdommens tidlige stadier skyldtes tilbagefald, og først senere mente man, at det var skjult efter en betydelig ophobning af handicap," bemærkede Cree.

"Denne totrinsmodel er forkert," understregede han. "Det, vi kalder sekundær progressiv MS, er meget sandsynligt den samme proces, der opstår, når tilbagefaldsaktiviteten undertrykkes af meget effektive antiinflammatoriske lægemidler."

"Med andre ord er sekundær progressiv MS ikke sekundær - progressiv forværring af handicap forekommer parallelt med tilbagefaldende aktivitet og kan opdages tidligt i sygdommen," sagde Cree.

Definition af PIRA

I 2023 foreslog forskere under ledelse af Ludwig Kappos, MD, fra Universitetet i Basel i Schweiz, en harmoniseret definition af PIRA til generel brug baseret på en systematisk gennemgang af PIRA-litteraturen.

"De første beskrivelser af PIRA blev efterfulgt af adskillige undersøgelser i forskellige patientgrupper for bedre at forstå dette nye fænomen," sagde medforfatter Jannis Müller, MD, også fra Universitetet i Basel.

"Der var dog ingen ensartet definition af PIRA, hvilket gjorde det vanskeligt at sammenligne og fortolke studier," fortsatte han. "Vi havde til formål at opsummere den nuværende viden om dette fænomen og foreslå ensartede diagnostiske kriterier til identifikation af PIRA."

Kappos og kolleger baserede deres kriterier på en litteraturgennemgang af 48 studier. De estimerede, at PIRA forekom hos cirka 5% af patienter med recidiverende-remitterende MS hvert år, hvilket tegnede sig for 50% eller mere af den akkumulerede invaliditet ved RRMS. I modsætning til recidivrelateret svækkelse steg andelen af PIRA med alder og sygdomsvarighed.

Undersøgelsen bekræftede tidligere resultater fra Cree og andre. "PIRA tegner sig for en stor del af stigningen i handicap fra de tidligste stadier af MS," sagde Muller.

"Dette udfordrer den traditionelle opdeling af MS i recidiverende-remitterende og progressive fænotyper og understøtter synspunktet om, at begge mekanismer er til stede hos alle patienter og i alle stadier, med overlap mellem de inflammatoriske og neurodegenerative aspekter af sygdommen," fortsatte han. Anerkendelse af dette fænomen kan bidrage til at udvikle målrettede og personlige behandlinger, tilføjede han.

Anbefalinger til diagnosticering af PIRA

Kappos et al. anbefalede at bruge et sammensat mål, der inkluderer overekstremiteternes funktion (f.eks. 9-huls test), ganghastighed (25-fods test) og kognitiv testning (informationsbehandlingshastighed målt ved Symbol-Digit Testen).

Andre anbefalinger omfattede brugen af datasæt med planlagte, standardiserede kliniske vurderinger med intervaller på højst 12 måneder og fortolkning af nye eller forstørrede T2-læsioner eller gadolinium-forstærkende læsioner som tegn på akut aktivitet tidsmæssigt relateret til en klinisk hændelse, kun hvis billederne indhentes inden for 90 dage.

Kriterier for definition eller diagnosticering af PIRA i både recidiverende-remitterende og progressiv MS bør omfatte en baseline-referenceværdi opdateret med kliniske hændelser, klassificering af forværring som forårsaget af PIRA kun hvis den er forskellig fra investigator-bekræftede recidiv, bekræftelse af påviselig forværring af invaliditet 6-12 måneder efter den initiale forværring og et krav om vedvarende PIRA i 12-24 måneder, tilføjede Kappos og kolleger.

Konklusion

Siden introduktionen af udtrykket "stille progression" er PIRA blevet undersøgt fra en række forskellige perspektiver. En undersøgelse viste, at MS-patienter, der udviklede PIRA kort efter deres første demyeliniserende hændelse, var mere tilbøjelige til at opleve dårlige resultater for langvarig invaliditet. En anden undersøgelse rapporterede, at pædiatriske MS-patienter udviklede PIRA, da de var relativt unge. Forskere har også antydet, at serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) kan være en prognostisk biomarkør for PIRA, ligesom rygmarvsatrofi.

At forstå PIRA har dybtgående implikationer, bemærkede Cree.

"Hvis et lægemiddel effektivt kan forhindre udviklingen af PIRA ved tilbagefaldende MS, vil dets anvendelse sandsynligvis forhindre udviklingen af det, vi kalder sekundær progressiv MS," sagde han. "Kliniske forsøg, der er rettet mod PIRA som et primært endepunkt, er endnu ikke blevet udført med succes, men repræsenterer en ny grænse for vurdering af terapeutisk effekt."