Et lille molekyle er lovende for reparation af myelinskeden

Når mus, der efterligner symptomerne på multipel sklerose (MS), og laboratoriedyrkede menneskelige hjerneceller blev behandlet med en ny hæmmer af proteinfunktionen kaldet ESI1, viste de evnen til at genoprette vitale myelinskeder, der beskytter en sund aksonfunktion.

Gennembruddet, der er offentliggjort i tidsskriftet Cell, ser ud til at overvinde vanskeligheder, der længe har hæmmet tidligere forsøg på at vende den form for nerveskade, der berøver mennesker med multipel sklerose deres motoriske kontrol og gradvist reducerer kognitiv funktion hos mange mennesker, efterhånden som de bliver ældre.

"Der findes i øjeblikket ingen effektive behandlinger til at reparere myelinskader ved ødelæggende demyeliniserende sygdomme som MS," siger korresponderende forfatter Q. Richard Lu, ph.d., en hjerneforskningsekspert ved Cincinnati Children's. "Disse resultater er betydningsfulde, fordi de antyder nye behandlingsmuligheder, der potentielt ændrer det terapeutiske fokus fra symptomhåndtering til aktivt at fremme myelinreparation og -regenerering."

Stimulering af heling ved at fjerne hindringer

Den afgørende indsigt, der førte til de nye opdagelser, var observationen af, at beskadigede områder af hjernen ved MS stadig indeholder den type celler, der er nødvendige for at reparere myelinskader, men sygdommen aktiverer andre celletyper og signaler, der arbejder sammen for at undertrykke reparationsfunktionen.

Disse nyttige celler i hjernen, kaldet oligodendrocytter, er ansvarlige for at producere myelinskederne, der omslutter nervecellernes axoner, ligesom plastisolering omkring en ledning. Når den beskyttende myelin beskadiges, hvad enten det er på grund af sygdom eller slid på grund af alder, forstyrres nervesignaleringen. Afhængigt af hvor de beskadigede nerver fører hen, kan disse forstyrrelser påvirke bevægelse, syn, tænkning og mere.

Forskerholdet fandt i bund og grund en måde at låse op for den undertrykte reparationsproces og frigøre oligodendrocytter (OL'er) til at udføre deres arbejde.

Det var en kompleks opgave at identificere de genetiske ændringer og signaler, der er involveret i processen med reparationsundertrykkelse, og at finde en lille molekyleforbindelse, der kunne vende undertrykkelsen. Projektet, der strakte sig over mere end fem år, involverede fire medforfattere og 29 medforfattere fra Cincinnati Children's, University of Cincinnati og 14 andre institutioner, herunder universiteter i Australien, Kina, Tyskland, Indien, Singapore og Storbritannien.

Holdets vigtigste resultater:

Identifikation af en mekanisme, der forhindrer myelinproduktion i MS

Analyse af bevaret obduktionsvæv viste, at OL'er i MS-læsioner mangler et aktiverende histonmærke kaldet H3K27ac, mens de udtrykker høje niveauer af to andre repressive histonmærker, H3K27me3 og H3K9me3, som er forbundet med inaktivering af genetisk aktivitet.

At finde en forbindelse, der kan vende undertrykkelsen

Forskerholdet undersøgte et bibliotek med hundredvis af småmolekylære forbindelser, der vides at være målrettet mod enzymer, der kan modificere genekspression og påvirke undertrykte OL'er. Holdet fandt ud af, at forbindelsen ESI1 (epigenetisk silencing inhibitor-1) var næsten fem gange mere potent end nogen anden undersøgt forbindelse.

Forbindelsen tredoblede niveauerne af det ønskede histonmærke H3K27ac i OL'er, samtidig med at den dramatisk reducerede niveauerne af to repressive histonmærker. Derudover afslørede undersøgelsen en ny måde, hvorpå ESI1 fremmer skabelsen af specielle membranfri regulatoriske knudepunkter kendt som "biomolekylære kondensater" inde i cellekernen, der kontrollerer niveauerne af fedt og kolesterol.

Disse knuder fungerer som fokuspunkter for at forbedre produktionen af essentielle fedtstoffer og kolesterol, der er nødvendige for at danne myelin, en vigtig komponent i nervefibre.

Demonstration af fordele i mus og laboratoriedyrket humant væv

Hos både aldrende mus og mus, der efterligner MS, øgede ESI1-behandling myelinskedeproduktionen og forbedrede tabet af neurologisk funktion. Testene omfattede sporing af genaktivering, måling af mikroskopiske nye myelinskeder omkring axoner og observation af, at behandlede mus var hurtigere til at gennemføre en vandlabyrint.

Holdet testede derefter behandlingen på laboratoriedyrkede menneskelige hjerneceller. Holdet brugte en type hjerneorganoid kaldet myelinorganoider, som er meget enklere end fuldgyldige hjerner, men stadig producerer komplekse myeliniserende celler. Når organoiderne blev udsat for ESI1, forlængede behandlingen myelinskeden i de myeliniserende celler, rapporterer studiet.

Konsekvenser og næste skridt

MS er den mest kendte af flere større neurodegenerative sygdomme. De nye resultater kan inspirere til en ny tilgang til at stoppe de degenerative virkninger af disse lidelser, siger Lu.

Myelinregenereringsbehandlinger kan også være nyttige for folk, der kommer sig efter hjerne- og rygmarvsskader.

Men den mest vidtrækkende implikation af forskningen er muligheden for, at ESI1 eller lignende forbindelser kan bruges til at hjælpe med at bremse eller endda vende de kognitive tab, der ofte opstår med alderen. Mange undersøgelser har vist, at myelin-tab spiller en rolle i aldersrelateret kognitiv tilbagegang, siger Lu.

Der er dog behov for mere forskning for at afgøre, om ESI1 kan inddrages i kliniske forsøg som en potentiel behandling. For eksempel kan det være nødvendigt at modificere virkningerne af ESI1 ved at justere dosis og behandlingsvarighed eller ved at bruge "pulserende terapi" i bestemte tidsvinduer. Der er også behov for mere forskning for at afgøre, om der kan udvikles endnu mere effektive forbindelser end ESI1.

"Dette studie er kun begyndelsen," siger Lu. "Før opdagelsen af ESI1 troede de fleste forskere, at remyeliniseringssvigt ved MS skyldtes en arresteret udvikling af stamceller. Nu viser vi bevis for, at det at vende nedreguleringen af OL'er, der er til stede i den skadede hjerne, kan muliggøre myelinregenerering."