Tidlig antibiotikabrug forstyrrer immunudviklingen hos spædbørn

En ny undersøgelse foretaget af forskere ved University of Rochester Medical Center (URMC) har vist, at tidlig eksponering for antibiotika kan forringe udviklingen af et spædbarns immunsystem, og en naturlig metabolit kan være nøglen til at vende skaden.

En undersøgelse offentliggjort i Cell viste, at eksponering for antibiotika under graviditet og spædbarnsalderen permanent kan svække immunsystemets evne til at bekæmpe luftvejsinfektioner som influenza. Ved at analysere både musemodeller og lungevæv fra menneskespædbørn fandt forskerne, at tidlig antibiotikabrug forstyrrer tarmmikrobiomets evne til at producere inosin, et molekyle, der fungerer som et vigtigt signal for udvikling af immunceller.

Ved at tilsætte inosin til mus var forskerne imidlertid i stand til at korrigere de immunsystemproblemer, der var forårsaget af antibiotika, hvilket åbnede døren for potentielle terapeutiske strategier til at styrke immunhukommelsen hos sårbare spædbørn.

"Tænk på inosin som en molekylær budbringer. Den bevæger sig fra tarmen til udviklende immunceller og 'lærer' dem, hvordan de korrekt modnes og forbereder sig på fremtidige infektioner," forklarede Hitesh Deshmukh, MD, PhD, seniorforfatter af studiet og chef for neonatologi på Golisano Children's Hospital (GCH) ved UR Medicine.

Projektet var en del af et langsigtet NIH R35-finansieret initiativ for at undersøge, hvordan eksponeringer tidligt i livet former livslang risiko for sygdomme, herunder astma og kronisk lungesygdom.

"Vi ved, at antibiotika kan redde babyers liv, men de forstyrrer også mikrobiomet i en kritisk periode af immunsystemets udvikling," sagde Deshmukh. "Vores undersøgelse viser én måde, hvorpå denne forstyrrelse påvirker lungeimmuniteten, og endnu vigtigere, en mulig måde at korrigere den på."

Lidelsen påvirker dannelsen af vævsresidente hukommelses-T-celler, en specialiseret population af immunceller, der lever i lungerne og yder langvarig beskyttelse mod virusinfektioner. Uden disse celler kan spædbørn forblive sårbare over for alvorlige luftvejssygdomme langt ind i voksenalderen.

"Vi fandt ud af, at tarmmikrobiomet fungerer som en lærer for det udviklende immunsystem," forklarede Deshmukh. "Når antibiotika forstyrrer denne naturlige læringsproces, er det som at fjerne vigtige kapitler fra en lærebog: Immunsystemet lærer aldrig vigtige lektier om bekæmpelse af luftvejsinfektioner."

Undersøgelsens vigtigste resultater:

Undersøgelsen sammenlignede spædbørn, der var blevet udsat for almindelige antibiotika (ampicillin, gentamicin og vancomycin - de samme lægemidler, der ofte anvendes til gravide kvinder og nyfødte) med mus, hvis naturlige mikrobiom forblev intakt.

Hos mus udsat for antibiotika:

• Populationen af beskyttende CD8+ T-celler i lungerne blev signifikant reduceret.

• Der var en forringelse af evnen til at danne vævsresidente hukommelsesceller, specialiserede immunceller, der lever i lungerne og yder hurtig beskyttelse mod reinfektion.

• Immunforsvaret fortsatte ind i voksenalderen, hvilket indikerer vedvarende ændringer i immunsystemets udvikling.

Ved hjælp af lungevævsprøver fra den NIH-finansierede BRINDL Biobank bekræftede teamet, at lignende immundefekter var til stede hos menneskespædbørn udsat for antibiotika. Disse spædbørn havde ikke kun færre hukommelsesceller, men de viste også genekspressionsmønstre svarende til ældre voksnes, hvilket også er forbundet med en øget risiko for luftvejsinfektioner.

Vigtigst af alt, genoprettede tilsætning af inosin til antibiotika-eksponerede mus deres evne til at udvikle funktionelle hukommelsesceller og igangsætte effektive immunresponser betydeligt, hvilket åbner op for lovende muligheder for fremtidige behandlinger.

"Dette tyder på, at vi kan beskytte udsatte spædbørn med målrettet tilskud," sagde Deshmukh. "Selvom der er behov for meget mere forskning, før denne tilgang kan anvendes klinisk, har vi nu en vej frem."

Undersøgelsens resultater kan påvirke fremtidig forskning i udvikling af interventioner - herunder kosttilskud, metabolitterapi eller strategier til støtte for mikrobiomet - for at hjælpe nyfødte med at udvikle en stærkere immunhukommelse uden udelukkende at skulle stole på antibiotika eller risikable probiotika.

Deshmukh bemærkede, at GCH-neonatolog Gloria Preihuber, MD, spillede en nøglerolle i undersøgelsen. Hendes BRINDL-biobank af NIH-støttede lungeprøver fra spædbørn indsamlet over en 15-årig periode gjorde det muligt for teamet at teste deres resultater i humane celler.

"Denne artikel ville ikke have været mulig uden Dr. Prayhubers generøsitet og ekspertise," sagde Deshmukh. "At kunne sammenligne museresultaterne med menneskeceller var absolut afgørende. Det er en af hovedårsagerne til, at jeg kom til Rochester (fra Cincinnati Children's) - for at samarbejde med hende."