Nyt studie viser effekten af et lovende lægemiddel mod cøliaki på molekylært niveau

En nylig undersøgelse foretaget af forskere ved Tampere Universitet testede, om en transglutaminase 2-hæmmer kunne være et effektivt lægemiddel til behandling af cøliaki. Tidligere vævsstudier har vist, at transglutaminase 2-hæmmeren ZED1227 forhindrer tarmskader forårsaget af gluten.

Resultaterne af en ny undersøgelse, baseret på analysen af den molekylære aktivitet af mere end 10.000 gener, giver overbevisende beviser for, at det første succesfulde lægemiddel til behandling af cøliaki kan udvikles.

Undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Nature Immunology. Publikationen er en del af ph.d.-studerende Valerija Dotsenkos afhandling, som hun skal forsvare ved Det Medicinske Fakultet og Sundhedsteknologi ved Tampere Universitet i august.

Indtagelse af glutenholdige kornsorter som hvede, byg og rug forårsager en unormal immunrespons i tyndtarmen og udvikling af cøliaki hos 2% af befolkningen.

Der findes i øjeblikket ingen lægemiddelbehandling, og den eneste tilgængelige behandling er en livslang streng glutenfri diæt. Symptomer og tarmskader forårsaget af skjult gluten kan dog forekomme selv hos patienter, der nøje følger diæten.

"Blodprøver for antistoffer og traditionelle vævstests afspejler ikke altid den sande tilstand af tarmslimhinden," siger lektor Keijo Viiri. "Vores tidligere undersøgelser har vist, at selvom tarmvævet ser sundt ud, kan det have molekylære 'ar', og for eksempel kan ekspressionen af gener, der er ansvarlige for absorptionen af vitaminer og mikronæringsstoffer, være forstyrret. Dette forklarer sandsynligvis de ofte observerede mikronæringsstofmangler hos patienter med cøliaki på trods af en glutenfri diæt."

Et tidligere vævsstudie ledet af professor emeritus Markku Maki fra Tampere Universitet viste, at transglutaminase 2-hæmmeren ZED1227 forhindrer gluteninduceret tarmskade hos patienter med cøliaki. Dens virkningsmekanismer er dog endnu ikke fuldt ud forstået.

Et nyt internationalt studie ledet af Tampere Universitet analyserede de molekylære mekanismer for at afgøre, om ZED1227 er en potentiel lægemiddelkandidat til behandling af cøliaki.

Studiet vurderede effekten og de molekylære virkningsmekanismer af ZED1227 ved at analysere tarmbiopsier indsamlet fra patienter med cøliaki. Biopsierne blev taget efter en langvarig glutenfri diæt og igen efter seks ugers gluteneksponering, hvor patienterne indtog 3 gram gluten om dagen. Samtidig tog nogle patienter en daglig dosis på 100 milligram ZED1227, mens andre tog placebo.

"Ved at måle genaktivitet fandt vi, at oral administration af ZED1227 effektivt forhindrede skader og betændelse i tarmslimhinden forårsaget af gluten. I gruppen, der tog lægemidlet, vendte aktiviteten af gener, der er ansvarlige for absorptionen af næringsstoffer og mikronæringsstoffer, også tilbage til niveauet før gluteneksponering," siger Viiri.

I tarmene hos patienter med cøliaki opstår inflammation og slimhindeskader gennem adskillige cellulære og molekylære begivenheder, når gluten binder sig til humane leukocytantigen (HLA)-molekyler. Gluten kan dog kun binde sig til HLA, efter at enzymet transglutaminase 2 i tyndtarmen først kemisk modificerer eller deaminerer glutenstrukturen. Effektiviteten af ZED1227 er baseret på dets evne til at forhindre deaminering.

"Det er for tidligt at sige, at ZED1227 bliver fremtidens lægemiddel mod cøliaki og dermed eliminerer behovet for en glutenfri diæt. Det er dog en stærk lægemiddelkandidat, der potentielt kan bruges i kombination med en glutenfri diæt. Hvis eller når ZED1227 bliver tilgængelig, ville det være nyttigt at bruge det som en del af personlig medicin, især for patienter med cøliaki og en højrisiko HLA-genotype," siger Veery.