Ny opdagelse kan føre til mere effektive behandlinger af medicinresistent leukæmi

Forskere fra Duke-NUS Medical School og kolleger har identificeret en arvelig genetisk variation, der er almindelig blandt østasiater, og som bidrager til lægemiddelresistens og accelereret kræftcellevækst hos patienter med kronisk myeloid leukæmi. For at imødegå dette har teamet udviklet en innovativ tilgang, der er rettet mod MCL-1-proteinet, hvilket har vist lovende resultater i laboratoriet og demonstreret effektivitet i at dræbe kræftceller, der er resistente over for traditionelle behandlinger. Resultaterne, der er offentliggjort i tidsskriftet Leukemia, fremhæver vigtigheden af genetisk profilering for at udvikle mere præcise og effektive behandlinger til patienter med kræft.

Omkring en sjettedel af alle kræfttilfælde er knyttet til genetiske variationer, men få undersøgelser har undersøgt, hvordan dette påvirker behandlingsresultaterne. Holdet fokuserede på en arvelig genetisk variation, der påvirker patienter med leukæmi.

I 2020 tegnede leukæmi (blodkræft) sig for cirka 2,5 % af alle nye kræfttilfælde og 3,1 % af dødsfaldene på verdensplan. Kronisk myeloid leukæmi (CML) er en undertype, der primært påvirker knoglemarven, som producerer blodlegemer.

Forskere ved Duke-NUS har sammen med partnere som Singapore General Hospital og The Jackson Laboratory udviklet den første prækliniske model af en fælles genetisk variation i østasiatiske befolkninger, herunder kinesere, japanere og koreanere. Omkring 12-15 % af befolkningen fra denne region har en arvelig genetisk variation i et protein kaldet BCL-2 interagerende dødsmediator (BIM), som spiller en vigtig rolle i reguleringen af celledød og fjernelse af beskadigede eller uønskede celler. Mange kræftbehandlinger aktiverer denne proces for at dræbe tumorceller.

Forskerne udførte en række eksperimenter med en specialdesignet model og viste, at variationen fører til dannelsen af alternative versioner af BIM-proteinet, som hjælper kræftceller med at undgå død. Som følge heraf lever tumorceller længere og formerer sig mere aggressivt, hvilket bidrager til sygdommens progression.

En af de mest almindelige behandlinger for kronisk myeloid leukæmi er en klasse af lægemidler kendt som tyrosinkinasehæmmere, hvoraf imatinib er en af de mest almindeligt anvendte. Patienter med BIM-varianten reagerer dog dårligt på imatinib, og færre kræftceller dræbes af behandlingen.

Undersøgelsen viste, at leukæmiceller med BIM-variationen havde højere overlevelsesrater end celler uden variationen. Disse celler var resistente over for den celledød, der normalt forårsages af imatinib, hvilket tillod leukæmien at udvikle sig mere aggressivt.

Dr. Giselle Na, forsker i Duke-NUS Cancer Biology and Stem Cell Programme og førsteforfatter af studiet, kommenterede: "Vi fandt ud af, at leukæmiceller med BIM-variationen overvejende er afhængige af MCL-1-proteinet for at overleve. Denne vigtige opdagelse har identificeret en sårbarhed i disse imatinib-resistente kræftceller, som kan udnyttes til at udvikle nye og mere effektive behandlinger."

Professor Ong Sin Tiong, kliniker og forsker i Duke-NUS Cancer Biology and Stem Cell Programme og seniorforfatter af studiet, udtalte: "Baseret på disse resultater afprøvede vi en ny behandling, der kombinerer en MCL-1-blokker med imatinib. Resultaterne var opmuntrende, idet kombinationen var langt mere effektiv til at dræbe resistente leukæmiceller sammenlignet med imatinib alene. Dette viser, at blokering af MCL-1 kan hjælpe med at bekæmpe behandlingsresistens hos CML-patienter med BIM-varianten og reducere risikoen for sygdomsprogression."

Professor Charles Chuah, ledende overlæge i hæmatologisk afdeling på Singapore General Hospital og National Cancer Centre Singapore, som også var involveret i undersøgelsen, tilføjede: "Det er afgørende at få den rigtige behandling så tidligt som muligt for at forbedre patientresultaterne og livskvaliteten. I betragtning af forekomsten af BIM-variationen i den østasiatiske befolkning er det vigtigt at forstå dens indvirkning på kræftbehandling. Vores resultater tyder på, at genetisk testning for denne variation ved diagnosetidspunktet kan forbedre resultaterne ved at hjælpe med at identificere patienter, der kan have gavn af mere aggressiv behandling."

Disse resultater kan have betydelige konsekvenser for andre kræftformer, såsom visse typer lungekræft, der bruger aktivering af BIM-proteinet til at dræbe tumorceller. Forskerne planlægger at fortsætte deres forskning på dette område for at bringe fordelene ved personlig medicin til flere patienter.