Nøgleprotein identificeret til at forhindre tab af knoglemasse ved osteoporose

Osteoporose, en tilstand karakteriseret ved porøse og skrøbelige knogler, udgør en betydelig trussel mod skeletsundheden. Knoglerne, som den primære strukturelle støtte for menneskekroppen, yder vital støtte. Når knoglemassen falder, forringer det ikke kun denne støtte, men også den generelle funktion, hvilket fører til en forringet livskvalitet.

Efterhånden som forekomsten af osteoporose stiger i den aldrende befolkning, er der en stigende byrde på sundhedsressourcerne til langtidspleje. Det er derfor nødvendigt at forstå de mekanismer, der bidrager til udviklingen af osteoporose, og at udvikle effektive målrettede behandlinger for at minimere dens langsigtede virkning.

Osteoblaster og osteoklaster er to typer celler, der spiller en nøglerolle i vedligeholdelsen og ombygningen af knoglevæv. Mens osteoblaster er knogledannende celler, der er ansvarlige for syntesen og aflejringen af nyt knoglevæv, er osteoklaster knoglenedbrydende celler, der er involveret i nedbrydning og fjernelse af gammelt eller beskadiget knoglevæv.

En stigning i andelen af osteoklaster fører til knogletab i forbindelse med tilstande som osteoporose, leddegigt (betændelse i leddene) og knoglemetastaser (kræft, der har spredt sig til knoglerne). Osteoklaster opstår ved differentiering af makrofager eller monocytter, som er typer af immunceller.

Således kan hæmning af osteoklastdifferentiering tjene som en terapeutisk strategi til at forhindre knogletab. De præcise molekylære mekanismer, der regulerer den komplekse proces med knogleombygning, er dog stadig uklare.

I et nyt studie har professor Tadayoshi Hayata, hr. Takuto Konno og fru Hitomi Murachi fra Tokyo University of Science sammen med kolleger fordybet sig i den molekylære regulering af osteoklastdifferentiering. Stimulering med receptoraktivatoren af nuklear faktor kappa B-ligand (RANKL) inducerer differentiering af makrofager til osteoklaster.

Derudover er signalveje for knoglemorfogenetisk protein (BMP) og transformerende vækstfaktor (TGF)-β blevet impliceret i reguleringen af RANKL-medieret osteoklastdifferentiering. I den aktuelle undersøgelse havde forskerne til formål at undersøge rollen af Ctdnep1, en fosfatase (et enzym, der fjerner fosfatgrupper), som har vist sig at undertrykke BMP- og TGF-β-signalveje.

Undersøgelsen er offentliggjort i tidsskriftet Biochemical and Biophysical Research Communications.

Professor Hayata udtaler: "RANKL fungerer som en 'accelerator' for osteoklastdifferentiering. At køre bil kræver ikke kun en accelerator, men også bremser. Her fandt vi, at Ctdnep1 fungerer som en 'bremse' i osteoklastdifferentiering."

Forskerne undersøgte først Ctdnep1-ekspressionen i RANKL-behandlede musemakrofager og ubehandlede kontrolceller. De observerede, at Ctdnep1-ekspressionen ikke ændrede sig som reaktion på RANKL-stimulering. Den var dog lokaliseret til cytoplasmaet i granulær form i makrofager og differentieret til osteoklaster, hvilket var forskelligt fra dens normale perinukleære lokalisering i andre celletyper, hvilket indikerer dens cytoplasmatiske funktion i osteoklastdifferentiering.

Derudover resulterede nedregulering af Ctdnep1 (nedregulering af genekspression) i en stigning i antallet af osteoklaster, der var positive for tartratresistent syrefosfatase (TRAP), hvor TRAP er en markør for differentierede osteoklaster.

Knockout af Ctdnep1 resulterede i øget ekspression af nøgledifferentieringsmarkører, herunder "Nfatc1", en master-transkriptionsfaktor induceret af RANKL for osteoklastdifferentiering. Disse resultater understøtter en "bremsefunktion" af Ctdnep1, hvorved den negativt regulerer osteoklastdifferentiering. Desuden resulterede knockout af Ctdnep1 også i øget calciumfosfatabsorption, hvilket tyder på en undertrykkende rolle for Ctdnep1 i knogleresorption.

Endelig, selvom Ctdnep1-knockout ikke ændrede BMP- og TGF-β-signalering, udviste Ctdnep1-deficiente celler øgede niveauer af fosforylerede (aktiverede) proteiner, som er produkter af RANKL-signalvejen. Disse resultater tyder på, at den hæmmende effekt af Ctdnep1 på osteoklastdifferentiering muligvis ikke medieres gennem BMP- og TGF-β-signalering, men gennem nedregulering af RANKL-signalvejen og Nfatc1-proteinniveauer.

Samlet set giver disse resultater ny indsigt i osteoklastdifferentieringsprocessen og identificerer potentielle terapeutiske mål, der kan bruges til at udvikle behandlinger, der reducerer knogletab på grund af osteoklastoveraktivitet. Ud over sygdomme, der er karakteriseret ved knogletab, er Ctdnep1 også blevet identificeret som en årsagsfaktor i medulloblastom, en hjernetumor hos børn. Forfatterne er optimistiske med hensyn til, at deres forskning kan udvides til andre menneskelige sygdomme ud over knoglemetabolisme.

Professor Hayata konkluderer: "Vores resultater tyder på, at Ctdnep1 er nødvendigt for at forhindre overdreven osteoklastogenese. Disse resultater kan yderligere udvide vores viden om, hvordan fosforylerings-defosforyleringsnetværket styrer osteoklastdifferentiering, og kan give nye terapeutiske strategier til behandling af knoglesygdomme forbundet med overdreven osteoklastaktivitet."