Naturligt peptid viser potentiale som nyt middel til knoglereparation

Forskere fra Birmingham har vist, at PEPITEM, et naturligt forekommende peptid (lille protein), er lovende som et nyt terapeutisk middel til behandling af osteoporose og andre knogletabende lidelser, med klare fordele i forhold til eksisterende lægemidler.

PEPITEM (Peptidinhibitor af transendotelmigration) blev først identificeret i 2015 af forskere ved University of Birmingham.

Ny forskning offentliggjort i tidsskriftet Cell Reports Medicine har for første gang vist, at PEPITEM kan bruges som en ny og tidlig klinisk intervention til at vende aldersrelaterede muskuloskeletale sygdomme. Data viser, at PEPITEM forbedrer knoglemineralisering, -dannelse og -styrke og vender knogletab i dyremodeller af sygdommene.

Knogler dannes, genopbygges og ombygges løbende gennem hele livet, og op til 10 % af menneskets knogler erstattes hvert år gennem en kompleks interaktion mellem to typer celler – osteoblaster, der danner knogler, og osteoklaster, der ødelægger knogler. Forstyrrelser i denne omhyggeligt koordinerede proces er ansvarlige for manifestationerne af sygdomme som osteoporose og leddegigt, der er karakteriseret ved overdreven knogledestruktion, eller ankyloserende spondylitis, som involverer unormal knoglevækst.

De mest almindeligt anvendte osteoporosebehandlinger (bisfosfonater) er rettet mod osteoklaster for at forhindre yderligere knogletab. Selvom der findes nyere "anabolske" midler, der kan fremme ny knogledannelse, har de begrænsninger i klinisk anvendelse, hvor teriparatid (parathyroidhormon eller PTH) kun er effektivt i 24 måneder, og romosozumab (et anti-sklerostin-antistof) er forbundet med kardiovaskulære hændelser.

Der er derfor et klart behov for at udvikle nye behandlinger til at stimulere knoglereparation i forbindelse med aldersrelaterede muskuloskeletale sygdomme, hvoraf osteoporose er den mest almindelige.

Forskere ledet af Dr. Helen McGettrick og Dr. Amy Naylor, herunder Dr. Jonathan Lewis og Catherine Frost fra Institute of Inflammation and Ageing ved University of Birmingham, og Dr. James Edwards fra Nuffield Department of Orthopedics, Rheumatology and Musculoskeletal Sciences ved University of Oxford, begyndte at undersøge de potentielle terapeutiske virkninger af PEPITEM under disse tilstande.

PEPITEM er et naturligt forekommende kort protein (peptid), der produceres i kroppen og findes i lave niveauer i blodet hos alle mennesker.

Resultaterne af undersøgelsen viste, at PEPITEM regulerer knogleombygning, og at en forøgelse af mængden i kroppen stimulerer knoglemineralisering i "unge knogler", der ikke er i en syg eller præ-osteoporotisk tilstand, og at dette resulterer i øget knoglestyrke og -tæthed svarende til nuværende standardlægemidler (bisfosfonater og PTH).

En vigtig test for et potentielt nyt terapeutisk middel er imidlertid dets evne til at målrette en naturlig reparationsproces, der forstyrres af alder eller inflammatorisk sygdom.

Her viste forskerne, at supplerende PEPITEM begrænsede knogletab og forbedrede knogletætheden i dyremodeller af overgangsalderen, en almindelig årsag til osteoporotisk knogletab hos mennesker. Deres studier viste også lignende resultater i modeller af inflammatorisk knoglesygdom (gigt), hvor PEPITEM signifikant reducerede knogleskader og erosion.

Disse resultater blev understøttet af studier med humant knoglevæv udtaget fra ældre patienter under ledkirurgi. Disse studier viste, at celler fra ældre mennesker reagerer på PEPITEM ved at øge modningen af osteoblaster og deres evne til at producere og mineralisere knoglevæv betydeligt.

Deres arbejde med celler og vævskulturer viste, at PEPITEM har en direkte effekt på osteoblaster, idet det stimulerer knogledannelse ved at øge osteoblastaktiviteten snarere end antallet af dem. Yderligere undersøgelser identificerede NCAM-1-receptoren som en specifik receptor for PEPITEM i osteoblaster og antydede kraftigt, at NCAM-1-β-catenin-signalvejen er ansvarlig for at øge osteoblastaktiviteten. Denne receptor og signalvej adskiller sig fra tidligere beskrevne PEPITEM-receptorer i andre væv.

Forskerne undersøgte også virkningerne af PEPITEM på osteoklaster og knogleresorption. Her viste studier på mus, at PEPITEM signifikant reducerede antallet af osteoklaster, hvilket førte til en reduktion i knoglemineralresorption. Forskerne demonstrerede efterfølgende, at reduktionen i osteoklastaktivitet var et resultat af et opløseligt stof, der udskilles lokalt i knoglevæv af osteoblaster, som "aktiveres" af PEPITEM.

Dr. Helen McGettrick udtalte: "Mens de mest almindeligt anvendte lægemidler, bisfosfonater, virker ved at blokere osteoklasternes virkning, virker PEPITEM ved at tippe balancen til fordel for knogledannelse uden at påvirke osteoklasternes evne til at resorbere beskadiget eller svagt knoglevæv gennem normal knogleombygning."

Helen Dunster, forretningsudviklingschef, som har haft ansvaret for den intellektuelle ejendomsret forbundet med PEPITEM de sidste otte år, udtalte: "PEPITEM er genstand for en række patentfamilier relateret til dets aktivitet inden for inflammation og inflammatoriske immunmedierede, knogle- og fedmerelaterede sygdomme, samt består af mindre PEPITEM-farmakoforer."