Ketogen diæt kan forbedre effekten af behandling af kræft i bugspytkirtlen

Forskere ved University of California, San Francisco (UCSF) har opdaget en måde at dræbe kræft i bugspytkirtlen hos mus ved at sætte dem på en fedtrig eller ketogen diæt og give dem kræftbehandling.

Terapien blokerer fedtstofskiftet, som er den eneste energikilde for kræftceller, mens musene forbliver på en ketogen diæt, og tumorerne holder op med at vokse.

Holdet gjorde opdagelsen, som er offentliggjort i tidsskriftet Nature, i et forsøg på at forstå, hvordan kroppen styrer sin tilværelse på fedt under faste.

"Vores resultater fører os direkte til biologien bag en af de dødeligste kræftformer, kræft i bugspytkirtlen," sagde Davide Ruggiero, ph.d., professor og forsker i American Cancer Society ved UCSF's afdelinger for urologi og cellulær og molekylær farmakologi og seniorforfatter af artiklen.

Ruggieros team fandt først ud af, hvordan et protein kendt som eukaryot translationsinitieringsfaktor 4E (eIF4E) ændrer kroppens stofskifte til at forbrænde fedt under faste. Den samme omskifter gælder for eIF4E, når dyret er på en ketogen diæt.

De fandt ud af, at et nyt kræftlægemiddel kaldet eFT508, som i øjeblikket er i kliniske forsøg, blokerer eIF4E og den ketogene bane, hvilket forhindrer kroppen i at metabolisere fedtstoffer. Da forskerne kombinerede lægemidlet med en ketogen diæt i en dyremodel af kræft i bugspytkirtlen, begyndte kræftcellerne at sulte.

"Vores resultater afslører et sårbart punkt, der kan behandles med en klinisk hæmmer, som vi allerede ved er sikker for mennesker. Vi har nu overbevisende beviser for én måde at bruge kost sammen med eksisterende kræftbehandlinger til præcist at målrette tumorer," sagde Ruggiero.

Brug af forskellige typer brændstof i en celle

Folk kan overleve uden mad i ugevis, dels fordi kroppen forbrænder lagret fedt.

Under faste omdanner leveren fedtstoffer til ketonstoffer, som bruges i stedet for glukose, kroppens normale energikilde. Ruggieros team fandt ud af, at eIF4E i leveren bliver mere aktiv, selv når leveren sætter sine andre metaboliske aktiviteter på pause, hvilket tyder på, at faktoren er involveret i dannelsen af ketonstoffer, en proces kaldet ketogenese.

"Faste har været en del af forskellige kulturelle og religiøse praksisser i århundreder og menes at fremme sundhed," sagde Haojun Yang, ph.d., postdoc i Ruggieros laboratorium og førsteforfatter af studiet. "Vores opdagelse af, at faste omprogrammerer genekspression, giver en potentiel biologisk forklaring på disse fordele."

Ved at spore ændringer i forskellige metaboliske veje under faste fandt forskerne, at eIF4E aktiveres af frie fedtsyrer, som frigives af fedtceller ved fastens begyndelse, så kroppen har noget at indtage.

"Den metabolit, som kroppen bruger til energi, bruges også som et signalmolekyle under faste," sagde Ruggiero. "Som biokemiker var det det mest fantastiske at se en metabolit fungere som et signal."

De samme ændringer i leveren - produktionen af ketonstoffer fra forbrænding af fedt, sammen med øget eIF4E-aktivitet - forekom også, når forsøgsdyr blev fodret med en ketogen diæt, der hovedsageligt bestod af fedt.

Det var da "pæren" tændte.

"Da vi kunne se, hvordan denne proces fungerede, så vi muligheden for at gribe ind," sagde Ruggiero.

Achilleshælen ved kræft i bugspytkirtlen

Forskere behandlede oprindeligt kræft i bugspytkirtlen med et antikræftlægemiddel kaldet eFT508, som deaktiverer eIF4E, i et forsøg på at blokere tumorvækst. Bugspytkirteltumorerne fortsatte dog med at vokse ved hjælp af andre brændstofkilder, såsom glukose og kulhydrater.

Da forskerne vidste, at kræft i bugspytkirtlen kan overleve på fedt, og at eIF4E bliver mere aktivt, når fedt forbrændes, satte de først dyrene på en ketogen diæt, hvor tumorerne blev tvunget til kun at indtage fedt, og derefter anvendte de kræfthæmmende lægemiddel. I denne sammenhæng slukkede lægemidlet for kræftcellernes eneste ernæringskilde, og tumorerne skrumpede.

Ruggiero udviklede eFT508 i 2010'erne sammen med Kevan Shokat, ph.d., professor i cellulær og molekylær farmakologi ved UCSF, og det viste lovende resultater i kliniske forsøg. Men nu findes der en langt mere effektiv måde at bruge det på.

"Forskningsfeltet har længe kæmpet med at forbinde kost med kræft og kræftbehandlinger," sagde Ruggiero. "Men for at forbinde disse ting produktivt, er man nødt til at forstå mekanismen."

Behandling af andre former for kræft vil kræve forskellige kombinationer af diæter og medicin.

"Vi forventer, at de fleste kræftformer har andre sårbarheder," sagde Ruggiero. "Dette er grundlaget for en ny måde at behandle kræft på med kost og personlig behandling."