Forskere har identificeret genetiske markører for bipolar lidelse

Bipolar lidelse er en psykisk sygdom, der er karakteriseret ved ekstreme humørsvingninger med skiftevis depressive og maniske episoder. Tidligere forskning tyder på, at bipolar lidelse har en stærk genetisk komponent og er blandt de mest arvelige psykiatriske sygdomme.

For bedre at forstå de genetiske faktorer, der øger risikoen for at udvikle denne psykiske lidelse, har neuroforskere og genetikere udført en række genomomfattende associationsstudier (GWAS). Disse er i bund og grund studier, der sigter mod at identificere specifikke områder af det menneskelige genom, der er forbundet med en øget risiko for at udvikle bipolar lidelse – disse områder kaldes også BD-risikoloci.

Selvom tidligere arbejde har identificeret mange sådanne regioner, forbliver de årsagssammenhængende enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) i lidelsen stort set ukendte. Disse er de genetiske varianter, der direkte bidrager til bipolar lidelse, snarere end blot at være associerede markører.

Forskere ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og andre institutioner har for nylig gennemført en ny undersøgelse for at identificere SNP'er, der direkte bidrager til risikoen for at udvikle sygdommen. Deres resultater, som er offentliggjort i tidsskriftet Nature Neuroscience, blev opnået ved at analysere store genetiske datasæt ved hjælp af en række statistiske teknikker, herunder "fine-mapping"-metoder.

"Dette arbejde er resultatet af en langvarig indsats for bedre at forstå den genetiske arkitektur af bipolar lidelse," fortalte Maria Koromina, artiklens førsteforfatter, til Medical Xpress. "Tidligere GWAS-studier har identificeret 64 genomiske regioner forbundet med bipolar lidelse, men de årsagsmæssige varianter og gener inden for disse regioner er ofte forblevet ukendte."

Det primære mål med denne undersøgelse var at identificere potentielle årsagssammenhængende SNP'er, der øger risikoen for at udvikle bipolar lidelse, samt de gener, de er forbundet med. Forskerne analyserede data indsamlet af Psychiatric Genome Consortium (PGC), et stort internationalt initiativ grundlagt i 2007, der indsamler genetiske og medicinske data fra tusindvis af mennesker af europæisk afstamning med psykiske sygdomme, såvel som raske individer.

"For at undersøge genetiske varianter, der bidrager til risikoen for bipolar lidelse, anvendte vi fine-mapping-metoder på GWAS-data fra cirka 41.917 bipolare tilfælde og 371.549 kontrolpersoner af europæisk afstamning," forklarede Koromina.

"Vi integrerede derefter disse fund med hjernecellespecifikke epigenomiske data og forskellige kvantitative trækloci (QTL'er) for at forstå, hvordan genetiske varianter påvirker genekspression, splejsning eller methylering. Denne kombinerede tilgang gjorde det muligt for os at identificere de genetiske varianter, der er mere tilbøjelige til at bidrage til risikoen for bipolar lidelse, og matche dem med kandidatgener med højere sikkerhed."

Ved hjælp af finkortlægning var Koromina og hendes kolleger i stand til at indsnævre de genomiske regioner, der var identificeret i tidligere studier, og i sidste ende identificerede de 17 SNP'er, der mest sandsynligt var forbundet med en øget risiko for at udvikle lidelsen. De forbandt også disse SNP'er med specifikke gener, der regulerer hjernens udvikling og signalering mellem neuroner.

"Vi identificerede adskillige sandsynlige årsagsvarianter og forbandt dem med gener, der vides at spille en rolle i neurologisk udvikling og synaptisk signalering, herunder SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A og FURIN," sagde Koromina.

"Det er værd at bemærke, at tre af disse gener også udtrykkes i høj grad i tarmceller, hvilket understøtter en genetisk forbindelse mellem mikrobiota-tarm-hjerne-aksen og bipolar lidelse. Vi viste også, at inkorporering af fine-mapping-effekter i polygeniske risikoscorer (PRS) forbedrer deres prædiktive nøjagtighed, især på tværs af etniske grupper."

Resultaterne fra Koromina og hendes kolleger styrker vores forståelse af bipolar lidelse og dens genetiske grundlag. Forskerne håber, at deres arbejde vil inspirere til yderligere forskning, der sigter mod at studere de identificerede genetiske varianter. I fremtiden kan deres arbejde også bidrage til udviklingen af terapeutiske strategier, der tager hensyn til den unikke genetiske profil hos hver patient.

"Fremtidige studier kunne fokusere på funktionel validering af prioriterede gener og varianter ved hjælp af modeller som CRISPR-redigerede neuronale celler og hjerneorganoider," tilføjede Koromina. "Disse eksperimenter vil hjælpe med at bestemme præcis, hvordan disse varianter påvirker genregulering og neuronal funktion. I sidste ende er vores mål at omdanne disse genetiske data til værktøjer til personlig terapi."