Forskere finder måde at vende Alzheimers hjerneforandringer med kræftmedicin

Forskere fra UC San Francisco og Gladstone Institutes har identificeret kræftbekæmpende lægemidler, der kan vende de ændringer, der sker i hjernen ved Alzheimers sygdom, og potentielt bremse eller endda vende dens symptomer.

I et studie offentliggjort i Cell sammenlignede forskere genekspressionssignaturen ved Alzheimers sygdom med ændringer forårsaget af 1.300 godkendte lægemidler og fandt en kombination af to kræftlægemidler, der kunne behandle den mest almindelige form for demens.

Undersøgelsen analyserede først, hvordan Alzheimers sygdom ændrer genekspression i individuelle celler i den menneskelige hjerne. Forskerne ledte derefter efter eksisterende lægemidler, der allerede er godkendt af Food and Drug Administration (FDA), som forårsager de modsatte ændringer i genekspression.

De ledte specifikt efter lægemidler, der kunne vende ændringer i genekspression i neuroner og andre typer hjerneceller kaldet glia, der er beskadiget eller ændret i Alzheimers sygdom.

Forskerne analyserede derefter millioner af elektroniske patientjournaler og viste, at patienter, der tog nogle af disse lægemidler som en del af deres behandling for andre tilstande, havde mindre risiko for at udvikle Alzheimers sygdom.

Da de testede en kombination af de to førende lægemidler - som begge er kræfthæmmende midler - i en musemodel af Alzheimers sygdom, reducerede det hjernedegeneration hos musene og gendannede endda deres hukommelsesevne.

"Alzheimers sygdom involverer komplekse forandringer i hjernen, som har gjort det vanskeligt at studere og behandle, men vores beregningsværktøjer har åbnet døren for direkte at adressere denne kompleksitet," sagde Marina Sirota, ph.d., fungerende direktør for Bacharach Institute for Computational Health Sciences ved UCSF, professor i pædiatri og medforfatter til artiklen.
"Vi er begejstrede for, at vores beregningsmæssige tilgang har ført os til en potentiel kombinationsbehandling af Alzheimers sygdom baseret på eksisterende FDA-godkendte lægemidler."

Big data fra patienter og celler peger på ny Alzheimers-behandling

Alzheimers sygdom rammer 7 millioner mennesker i USA og forårsager en støt nedgang i kognitiv funktion, indlæring og hukommelse. Alligevel har årtiers forskning kun resulteret i to FDA-godkendte lægemidler, og ingen af dem kan bremse nedgangen væsentligt.

"Alzheimers sygdom er sandsynligvis resultatet af flere ændringer i mange gener og proteiner, der arbejder sammen om at forstyrre hjernens sundhed," sagde Yadong Huang, MD, PhD, seniorforsker og direktør for Gladstone Translational Research Center, professor i neurologi og patologi ved UCSF og medforfatter til artiklen.
"Dette gør lægemiddeludvikling ekstremt udfordrende, da lægemidler traditionelt er blevet designet til at målrette et enkelt gen eller protein, der forårsager sygdommen."

Holdet brugte offentligt tilgængelige data fra tre hjernestudier med Alzheimers, der målte genekspression i individuelle hjerneceller fra afdøde donorer med og uden Alzheimers. De brugte disse data til at skabe genekspressionssignaturer for Alzheimers i neuroner og gliaceller.

Forskerne sammenlignede derefter disse signaturer med resultater fra Connectivity Map-databasen, som indeholder data om virkningerne af tusindvis af lægemidler på genekspression i humane celler.

Af 1.300 lægemidler:

• 86 vendte Alzheimers sygdoms genekspressionssignatur om i én celletype.
• 25 vendte det om i flere typer hjerneceller.
• Kun 10 er allerede blevet godkendt af FDA til brug på mennesker.

Ved at analysere data fra UC Health Data Warehouse (anonymiseret information om 1,4 millioner mennesker over 65 år) fandt teamet, at flere af disse lægemidler syntes at reducere risikoen for at udvikle Alzheimers sygdom over tid.

"Med alle disse eksisterende datakilder indsnævrede vi listen fra 1.300 lægemidler til 86, derefter til 10 og endelig til fem," sagde Yaqiao Li, ph.d., en tidligere kandidatstuderende i Sirotas laboratorium på UCSF, nu postdoc i Huangs laboratorium på Gladstone og hovedforfatter af artiklen.
"De særligt omfattende data indsamlet af alle UC's medicinske centre pegede os straks på de mest lovende lægemidler. Det er lidt ligesom et simuleret klinisk forsøg."

Kombinationsbehandling klar til næste skridt

Li, Huang og Sirota udvalgte to kræftmediciner fra de fem bedste kandidater til laboratorietestning. De fremsatte en hypotese om, at det ene lægemiddel, letrozol, muligvis kan hjælpe neuroner, og det andet, irinotecan, muligvis kan hjælpe glia. Letrozol bruges almindeligvis til behandling af brystkræft, og irinotecan bruges til behandling af tyktarms- og lungekræft.

Holdet brugte en musemodel af aggressiv Alzheimers sygdom med adskillige mutationer forbundet med sygdommen. Efterhånden som musene blev ældre, udviklede de Alzheimers-lignende symptomer og blev behandlet med et eller begge lægemidler.

Kombinationen af to kræftmediciner vendte flere aspekter af Alzheimers i denne dyremodel. Den eliminerede genekspressionssignaturerne i neuroner og glia, der opstod, efterhånden som sygdommen skred frem. Den reducerede dannelsen af giftige proteinklumper og hjernedegeneration. Og, afgørende, den gendannede hukommelsen.

"Det er spændende at se de beregningsmæssige data bekræftet i en udbredt musemodel af Alzheimers sygdom," sagde Huang. Han forventer, at forskningen snart vil gå videre til et klinisk forsøg for direkte at teste kombinationsbehandlingen hos patienter.

"Hvis fuldstændig uafhængige datakilder, som genekspressionsdata i enkeltceller og patientjournaler, peger os på de samme veje og de samme lægemidler, og disse lægemidler er effektive i en genetisk model af Alzheimers sygdom, så er vi måske virkelig på rette spor," sagde Sirota.
"Vi håber, at dette hurtigt kan omsættes til en reel løsning for millioner af Alzheimers-patienter."