Fedtceller kan bevare 'hukommelsen' om fedme, selv efter vægttab

Epigenetiske ændringer forårsaget af fedme kan have langvarige virkninger og ændre genaktivitet og fedtcellefunktion, selv efter vægttab.

I et nyligt studie offentliggjort i tidsskriftet Nature undersøgte et team af forskere, hvordan fedtvæv, specifikt fedtceller, bevarer transkriptionelle ændringer selv efter betydeligt vægttab, hvilket potentielt kan føre til en prædisposition for vægtøgning.

Ved hjælp af avancerede ribonukleinsyre (RNA) sekventeringsteknikker studerede forskerne disse vedvarende cellulære og genetiske ændringer for bedre at forstå den langsigtede indvirkning af fedme på metabolisk sundhed.

Fedme udgør alvorlige sundhedsrisici og fører næsten uundgåeligt til metaboliske sygdomme relateret til insulinregulering og hjerte-kar-sygdomme. Effektivt vægttab, hvad enten det er gennem kost, livsstilsændringer, medicin, kirurgi eller en kombination af disse, er afgørende for fedmehåndtering. En af de største udfordringer i fedmebehandling er dog stadig "yo-yo"-fænomenet, hvor folk tager på i vægt efter først at have tabt sig.

Forskning tyder på, at denne vægtøgning kan være et resultat af en form for vedvarende metabolisk hukommelse, der fortsætter selv efter vægttab og udtrykkes i en række forskellige væv, såsom fedtvæv, lever og immunceller. Epigenetiske mekanismer, som påvirker genekspression uden at ændre DNA-sekvensen, kan spille en nøglerolle i at opretholde disse effekter.

Trods de seneste fremskridt er de præcise cellulære mekanismer, der ligger til grund for denne fedmehukommelse, og dens indvirkning på langsigtet vægtkontrol, stadig uklare. Derfor analyserede forskerne i dette studie persistensen af fedmerelaterede ændringer i fedtvæv hos både mennesker og mus.

De indsamlede biopsier af subkutant fedt og omentalfedt (en særlig type fedt i bughulen) fra overvægtige personer før og to år efter vægttab på grund af fedmekirurgi. For at sikre pålidelige sammenligninger inkluderede de også biopsier af det samme væv fra normalvægtige personer. Disse prøver blev behandlet ved hjælp af single-nucleus RNA-sekventering (snRNA-seq) for at registrere genekspressionsmønstre i tusindvis af celler og analysere ændringer forbundet med fedme.

Til museforsøgene brugte forskerne musemodeller med markører specifikke for fedtvæv, hvilket muliggjorde præcis profilering af transkriptionelle og epigenomiske ændringer. Musene blev opdelt i grupper baseret på eksponering for en fedtrig kost og efterfølgende vægttab. Der blev indsamlet fedtvævsprøver, og efter at kernerne var blevet isoleret fra cellerne, blev snRNA-sekvensering udført for at identificere genetiske ændringer, der var tilbage i kernerne.

Forskerne brugte også ATAC-seq (analyse af transposase-tilgængeligt kromatin med sekventering) til at vurdere kromatintilgængelighed i adipocytter og identificere epigenetiske markører. Derudover blev der udført histonmodifikationsanalyse for at bestemme ændringer i reguleringen af genekspression i forskellige typer fedtvævsceller.

Resultaterne viste, at fedtvæv hos både mennesker og mus bevarer betydelige transkriptionelle og epigenetiske ændringer efter betydeligt vægttab. Humane fedtvævsprøver indsamlet før og to år efter fedmekirurgi viste vedvarende ændringer i genekspressionsprofiler, især i adipocytter. Disse ændringer omfattede aktiviteten af gener forbundet med metaboliske processer, inflammation og cellesignalering.

Epigenetisk profilering af musene viste, at adipocytter også bevarede markører, der indikerede tidligere eksponering for fedme. Disse markører vedblev selv efter vægttab, hvilket tyder på udviklingen af epigenetisk "hukommelse", der påvirker cellulære reaktioner.

Forskerne bemærkede, at histonmodifikationer, som er centrale epigenetiske regulatorer af genaktivitet, blev bevaret i tidligere overvægtige mus. Denne epigenetiske hukommelse gjorde cellerne mere modtagelige for vægtøgning, når de blev genudsat for en fedtrig kost, hvilket førte til hurtigere vægtøgning sammenlignet med mus uden tidligere overvægt.

Desuden viste undersøgelsen, at disse ændringer primært forekom i adipocytter, men også blev observeret i andre typer fedtceller, hvilket indikerer en bred vævseffekt. Disse fund fremhæver rollen af vedvarende epigenetiske mærker i fedme og demonstrerer, hvordan de kan bidrage til vægtøgning selv efter en vellykket intervention.

Afslutningsvis viste resultaterne, at cellulære og epigenetiske ændringer forårsaget af fedme kan prædisponere individer for vægtøgning på grund af lagret hukommelse i fedtceller. Forståelse af disse vedvarende ændringer kan bidrage til at udvikle fremtidige behandlinger, der sigter mod at eliminere den cellulære hukommelse ved fedme. At forstyrre denne hukommelse kan forbedre den langsigtede succes af vægttabsinterventioner og forbedre den metaboliske sundhed hos personer med fedme.