Zolinza

Zolinza er et antineoplastisk lægemiddel.

Indikationer Zolinza

Det anvendes til behandling af kutant T-celle lymfom (progressiv eller tilbagevendende form). Behandling med lægemidlet udføres uden reference til parallel generel kemoterapi.

[ 1 ], [ 2 ]

Udgivelsesformular

Medicinen frigives i kapsler, 120 stk. i en polyethylenflaske. Der er 1 sådan flaske i en pakke.

Farmakodynamik

Vorinostat er et stof, der effektivt hæmmer histondeacetylaser (såsom HDAC1, såvel som HDAC2 med HDAC3 (kategori I) og HDAC6 (kategori II)) (PC50-værdier er <86 nmol). Disse enzymer katalyserer processen med spaltning af acylelementer fra lysinrester i proteiner, herunder transkriptionsfaktorer og histoner.

Vorinostats antitumoreffekt udvikles ved at undertrykke aktiviteten af HDAC-komponenten og yderligere akkumulering af acetylerede proteiner, herunder histoner. Histonacetyleringsprocessen fremkalder transkriptionel genaktivering (dette inkluderer gener, der har en undertrykkende effekt på tumorer), mens deres ekspression fremmer celledifferentiering eller apoptose, samt hæmning af tumorvækst. Samtidig hjælper de vorinostat-indikatorer, der kræves for akkumulering af acetylerede histoner, med at stoppe cellecyklussen, såvel som apoptose eller differentiering af modificerede celler.

I cellekulturer forårsager stoffet apoptose af mange typer modificerede tumorceller. I tumorcellekulturer har lægemidlet vist synergistiske eller additive effekter, når det kombineres med andre typer antitumorbehandling, herunder strålebehandlinger, samt brugen af cytotoksiske lægemidler, lægemidler, der bremser kinaseaktivitet, og celledifferentieringsinduktorer.

In vivo udviser vorinostat antitumoraktivitet i en relativt bred vifte af gnaverkræftmodeller. Disse omfatter xenograftmodeller af maligne neoplasmer i humane brystkirtler og prostata med tyktarm.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Sugning.

Lægemidlets farmakokinetiske egenskaber blev undersøgt hos 23 patienter med en udbredt form for kræft, der var refraktær eller tilbagevendende.

Ved en enkelt anvendelse af lægemidlet i en portion på 0,4 g (sammen med fedtholdige fødevarer) er den gennemsnitlige værdi (± standard AUC-værdi) af lægemidlets serum Cmax henholdsvis 5,5 ± 1,8 μmol/time og 1,2 ± 0,62 μmol, og dets Tmax-niveau når 4 (inden for 2-10) timer.

Med en enkelt dosis på 0,4 g på tom mave når den gennemsnitlige AUC og Cmax 4,2 ± 1,9 μmol/time, såvel som 1,2 ± 0,35 μmol, og det gennemsnitlige Tmax-niveau er 1,5 (inden for 0,5-10) timer.

Dette gør det muligt at konkludere, at brugen af lægemidlet sammen med fedtholdige fødevarer fører til en 33% stigning i absorptionsvarigheden, samt et lille fald i hastigheden (Tmax-indikatoren registreres 2,5 timer senere) sammenlignet med brug af Zolinza på tom mave. Under kliniske forsøg hos personer med kutane T-celle lymfomer blev vorinostat taget sammen med mad.

Gentagen oral administration af lægemidlet (0,4 g dosis) sammen med mad resulterede i gennemsnitlige steady-state AUC- og Cmax-værdier på henholdsvis 6,0 ± 2,0 μmol/time og 1,2 ± 0,53 μmol, og derudover et gennemsnitligt Tmax-niveau på 4 (interval 0,5-14) timer.

Distributionsprocesser.

I plasmaindeksspektret på 0,5-50 mcg/ml syntetiseres omkring 71% af stoffet med proteiner i blodplasmaet. Vorinostat trænger ind i placenta med høj hastighed (hos rotter og kaniner - ved daglige doser på henholdsvis 15 og 150 mg/kg). I dette tilfælde opnås transplacental ligevægt cirka en halv time efter administration.

Udvekslingsprocesser.

Blandt de vigtigste metaboliske transformationsveje for lægemidlet er glukuronideringsprocesser samt hydrolyse med efterfølgende β-oxidation. I humant blodserum blev indekserne for to nedbrydningsprodukter målt: O-glukuronid af vorinostat med 4-analino-4-oxobutansyre. Begge elementer har ingen medicinsk aktivitet.

Sammenlignet med vorinostatin-elementet er ligevægtseksponeringen af de 2 produkter fra lægemiddelmetabolismen henholdsvis 4 (vorinostat O-glucuronid) og 13 (4-analino-4-oxobutansyre) gange højere end den analoge indikator for vorinostat.

In vitro-tests på humane levermikrosomer viser, at lægemidlet biotransformeres i ringe grad af enzymer i hæmoprotein P450 (CYP)-systemet.

Udskillelse.

Vorinostat udskilles hovedsageligt under metabolismen, og kun mindre end 1% af dosis udskilles uændret i urinen. Dette gør det muligt at fastslå, at renal udskillelse næsten ikke spiller nogen rolle i processerne for lægemiddeleliminering fra kroppen.

Ligevægtsværdier i urin har 2 terapeutisk inaktive produkter af lægemiddelmetabolisme - vorinostat proglucuronid (16 ± 5,8 % af portionen) og 4-analino-4-oxobutansyre (36 ± 8,6 % af portionen). Den samlede udskillelse af den aktive komponent og dens 2 nedbrydningsprodukter er i gennemsnit lig med 52 ± 13,3 % af Zolinza-dosis.

Halveringstiden for lægemidlets aktive ingrediens og O-glucuronidmetabolitten er ca. 2 timer, og halveringstiden for 4-analino-4-oxobutansyre er ca. 11 timer.

[ 6 ]

Dosering og indgivelse

Medicinen tages oralt sammen med mad. Den anbefalede portionsstørrelse er 0,4 g (svarende til 4 kapsler), der tages én gang dagligt. Om nødvendigt kan dosis reduceres til 3 kapsler (0,3 g af stoffet), som også tages én gang dagligt. Doseringsregimet kan reduceres til 5 dage i træk om ugen.

Terapi udføres, indtil alle symptomer på patologiprogression forsvinder fuldstændigt, eller tegn på toksicitet opstår.

[ 8 ]

Brug Zolinza under graviditet

Der er ikke udført tilstrækkelige og korrekt kontrollerede tests vedrørende brugen af Zolinza under graviditet. Kvinder i den reproduktive alder rådes til at afstå fra at planlægge at blive gravide i behandlingsperioden. Hvis der er behov for at tage medicinen under graviditet, eller hvis graviditet opstår under behandlingen, skal patienten informeres om, at behandlingen potentielt kan have en negativ effekt på fosteret.

Der er ingen data om, hvorvidt lægemidlet kan udskilles i modermælken. Da mange lægemidler udskilles i modermælken, og der er risiko for alvorlige bivirkninger hos spædbarnet, anbefales det at stoppe amningen under behandlingen.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• alvorlig overfølsomhed over for enhver bestanddel af lægemidlet;
• en forstyrrelse i leverens funktion, der har en alvorlig udtryksform.

[ 7 ]

Bivirkninger Zolinza

En enkelt anvendelse af 0,4 g af stoffet pr. dag fører til forekomsten af følgende bivirkninger:

• gastrointestinal dysfunktion: kvalme, forstoppelse, vægttab, diarré, appetitløshed, opkastning og anoreksi;
• Generelle symptomer: kulderystelser og følelse af svaghed;
• hæmatopoieseforstyrrelser: anæmi eller trombocytopeni;
• smagsforstyrrelser: tørhed i mundslimhinden eller dysgeusi.

Ud over de ovenfor beskrevne overtrædelser er følgende negative symptomer også ret almindelige (efter en enkelt brug af 0,4 g af lægemidlet pr. dag):

• epidermale læsioner: udvikling af alopeci;
• lidelser, der påvirker bevægeapparatet: muskelspasmer;
• laboratorietestresultater: forhøjede blodkreatininniveauer.

Personer, der tog lægemidlet i forskellige doser, havde generelt lignende profiler af bivirkninger:

• infektiøse eller invasive tegn: lejlighedsvis udviklet bakteriæmi af streptokokoprindelse;
• forstyrrelser i ernæringsmæssige og metaboliske processer: dehydrering blev ofte observeret;
• vaskulær dysfunktion: undertiden faldt blodtryksaflæsningerne, eller der udvikledes dyb venetrombose;
• problemer med respirationsaktivitet: emboli i lungekarrene blev ofte observeret;
• tegn, der påvirker mave-tarmkanalen: blødning i mave-tarmkanalen blev undertiden observeret;
• lidelser i lever og galdeveje: iskæmi i leverområdet blev lejlighedsvis observeret;
• problemer med nervesystemets funktion: besvimelse eller iskæmisk slagtilfælde blev undertiden registreret;
• systemiske manifestationer: nogle gange var der smerter inde i brystbenet eller en stigning i temperaturen, og af en ukendt årsag opstod døden også.

Overdosis

Der findes ingen specifikke data vedrørende behandling af Zolinza-forgiftning.

Følgende daglige doser blev testet i kliniske forsøg: 0,6 g (én gang dagligt), 0,8 g (2 gange dagligt for 0,4 g) og 0,9 g (3 gange dagligt for 0,3 g). Der blev ikke observeret bivirkninger hos 4 personer, der tog en højere dosis end den anbefalede dosis (men ikke den højeste testede dosis).

Lægemidlets terapeutiske virkning kan udvikle sig, selv efter at det medicinske element ikke længere kan bestemmes i blodserum. Der er ingen data om graden af udskillelse af stoffet under dialyse.

I tilfælde af overdosis er det nødvendigt at udføre de sædvanlige støttende foranstaltninger: fjerne uabsorberet medicin fra mave-tarmkanalen, og derefter overvåge vigtige organers og systemers funktion, og ordinere (om nødvendigt) støttende procedurer.

[ 9 ], [ 10 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Coumarinderivater sammen med antikoagulantia.

Kombination af coumarinformer af antikoagulantia med lægemidlet fører til en stigning i PT-værdier, samt en stigning i INR-niveauet. Hvis behandling med samtidig brug af Zolinza og coumarinderivater er nødvendig, bør INR- og PT-værdier overvåges regelmæssigt i hele behandlingsperioden.

Andre lægemidler, der hæmmer aktiviteten af histondeacetylaser.

Det er forbudt at kombinere lægemidlet med andre lægemidler med lignende virkning (for eksempel med valproinsyre), da dette kan forstærke sværhedsgraden af negative symptomer, der er karakteristiske for denne kategori af lægemidler.

Kombineret brug af Zolinza og valproinsyre resulterede i udvikling af alvorlig trombocytopeni (grad 4) hos patienterne, samt anæmi og blødning i mave-tarmkanalen.

Andre lægemidler.

Vorinostat hæmmer kun mikrosomale isoenzymer i CYP-hæmoproteinsystemet, som deltager i metaboliske processer for andre lægemidler, når det anvendes i høje koncentrationer (PC50-niveau >75 μmol). Under undersøgelsen af genekspression i humane hepatocytter blev vorinostats potentiale til at hæmme aktiviteten af CYP2C9-isoenzymer, såvel som CYP3A4, opdaget, men ved værdier ≥10 μmol - hvilket overstiger terapeutisk signifikante værdier.

Derfor forventes lægemidlets effekt på de farmakokinetiske egenskaber af andre lægemidler ikke i klinisk praksis. Da isoenzymerne i CYP-hæmoproteinsystemet ikke deltager i lægemidlers metaboliske transformationer, forventes udvikling af interaktioner med andre lægemidler ikke, når Zolinza tages i kombination med stoffer, der undertrykker eller inducerer enzymer i CYP-hæmoproteinsystemet.

Det skal dog tages i betragtning, at de tilsvarende kliniske forsøg, der undersøger interaktionerne mellem andre lægemidler og vorinostat, ikke er blevet udført.

[ 11 ], [ 12 ]

Opbevaringsforhold

Zolinza skal opbevares utilgængeligt for små børn. Temperaturindikatorerne bør ikke overstige 30 °C.

[ 13 ]

Holdbarhed

Zolinza kan anvendes inden for 24 måneder fra frigivelsesdatoen for det terapeutiske lægemiddel.

[ 14 ]

Ansøgning til børn

Der er ingen information om lægemidlets mulige effektivitet og sikkerhed hos børn, hvorfor det ikke anvendes i pædiatri.

[ 15 ], [ 16 ]

Analoger

En analog af lægemidlet er Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]