Zoledronat

Zoledronat er et bisfosfonatlægemiddel, der påvirker knoglemineraliseringen og knoglestrukturen.

Indikationer Zoledronata

Det bruges til hypercalcæmi forårsaget af påvirkning af en tumor af ondartet natur.

Det er også ordineret for at forhindre udvikling af tegn forårsaget af skade på knoglevæv hos personer med ondartede tumorer (patologiske frakturer, rygmarvskompression, hypercalcæmi hos personer med ondartede tumorer og komplikationer, der opstår efter kirurgiske indgreb) i de senere stadier.

Det bruges til at forebygge knogletab og brud hos kvinder med brystkræft (tidlig fase) i postmenopausen, i kombination med aromatasehæmmere.

[ 1 ]

Udgivelsesformular

Medicinen frigives som en infusionsopløsning i hætteglas på 5 ml. Pakken indeholder 1 sådant hætteglas.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamik

Zoledronsyre er et bisfosfonat, der primært virker på knoglerne. Stoffet forsinker processen med osteolyse.

Stoffets selektive effekt på knogler er baseret på en høj grad af affinitet for mineraliseret knoglevæv, men det har endnu ikke været muligt præcist at bestemme den molekylære effekt, der forårsager en afmatning af osteoklastiske processer. I langvarige dyreforsøg blev det bemærket, at komponenten bremser osteolysen, uden at have en negativ effekt på mineraliserings- og knogledannelsesprocesserne eller deres mekaniske parametre.

Udover at bremse osteolyse har lægemidlet en direkte antitumoreffekt på dyrkede brystkarcinom- og myelomceller - det bremser celleproliferation og induktion af apoptose. Ud fra dette kan det konkluderes, at lægemidlets aktive komponent kan have antimetastatiske egenskaber.

Prækliniske tests har vist tilstedeværelsen af følgende karakteristika:

• in vivo: nedbremsning af osteolyseprocesser, hvorved knoglemarvens mikromiljøer ændres, hvilket svækker modtageligheden for tumorceller. Der udvikles også en smertestillende og antiangiogen effekt;
• in vitro: hæmning af osteoblastproliferation, samt direkte proapoptotiske og cytostatiske effekter på neoplastiske celler, synergistisk cytostatisk effekt med andre antitumormidler og invasive/anti-adhæsive effekter.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Efter brug af enkeltstående og multiple infusionsprocedurer af 5 og 15 minutters varighed med introduktion af 2, 4, 8 og 16 mg af lægemidlet hos 64 patienter med knoglemetastaser, var det muligt at opnå de nedenfor beskrevne farmakokinetiske parametre (uafhængigt af portionsstørrelsen).

Ved begyndelsen af proceduren steg lægemiddelniveauet i blodplasmaet hurtigt og nåede sit maksimum ved afslutningen af infusionen. Derefter var der et hurtigt fald i indikatorerne til <10% af Cmax (efter 4 timer) og <1% (efter 24 timer). Derefter var der en lang periode med ekstremt lave indikatorer, der ikke oversteg 0,1% af Cmax, som varede indtil brugen af den 2. infusion af lægemidlet på den 28. dag.

Efter intravenøs infusion udskilles stoffet i 3 faser: først en hurtig 2-trins udskillelse fra den systemiske cirkulation med en α-halveringstid på 0,24 timer og en β-halveringstid på 1,87 timer; derefter indtræffer en forlænget eliminationsfase med en endelig γ-halveringstid på 146 timer.

Lægemidlet akkumuleres ikke i blodplasmaet ved gentagne anvendelser med intervaller på 28 dage.

Zoledronsyre er ikke underlagt metaboliske processer, men udskilles uændret gennem nyrerne. I løbet af de første 24 timer registreres cirka 39 ± 16 % af den anvendte del i urinen, og størstedelen af resten af stoffet syntetiseres med knoglevæv, hvorfra lægemidlet frigives igen med en meget lav hastighed til kredsløbssystemet og udskilles gennem nyrerne.

De samlede lægemiddelclearanceværdier er 5,04 ± 2,5 l/time, uanset dosisstørrelse. Denne indikator påvirkes heller ikke af vægt, køn, race og alder. Forlængelse af infusionsperioden fra 5 til 15 minutter reducerer stofniveauet med 30 % ved afslutningen af proceduren, men påvirker ikke AUC-værdierne.

Variabiliteten af lægemidlets farmakokinetiske egenskaber hos forskellige patienter var ret høj, hvilket stemmer overens med egenskaberne ved andre bisfosfonater.

Clearancehastigheden i nyrerne korrelerer med CK-værdierne. I nyrerne når den 75 ± 33 % af CK-niveauet, hvilket viser en gennemsnitsværdi på 84 ± 29 ml/min (i intervallet 22-143 ml/min) hos 64 personer med karcinom, der deltog i testen.

En populationsanalyse viste, at hos patienter med et CC-niveau på 20 ml/minut (svært nedsat nyrefunktion) eller 50 ml/minut (moderat sygdom) var den forventede lægemiddelclearance-rate henholdsvis 37 % og 72 %.

For personer med svær nyresvigt (CrCl-niveau under 30 ml/min) er der kun begrænset information.

Zoledronsyre har ingen affinitet for cellulære blodelementer, og dens affinitet for blodplasmaproteiner er ret lav (ca. 56%) og er ikke relateret til lægemidlets virkning.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering og indgivelse

Medicinen administreres intravenøst - som en enkelt infusion, til hvilken der anvendes et separat intravenøst infusionssystem.

Terapi for hypercalcæmi forårsaget af ondartede tumorer.

Voksne og ældre bør administreres 4 mg af lægemidlet. Proceduren kan gentages efter lægens anbefaling, men kun hvis serumkalciumniveauet forbliver det samme eller ikke er vendt tilbage til det normale efter den første behandling. Før infusionen påbegyndes, er det nødvendigt at vurdere patientens væskebalance og sikre sig, at han eller hun ikke har symptomer på dehydrering.

Forebyggelse af forekomsten af tegn forårsaget af skade på knoglevæv hos personer med ondartede tumorer.

Den ordinerede dosis er 4 mg af lægemidlet, én gang hver 3.-4. uge.

Det er også nødvendigt at tage calciummedicin oralt hver dag i en portion på 0,5 g, og derudover multivitaminer indeholdende calciferol (400 IE).

Forebyggelse af knogletab og frakturer hos kvinder med tidlig fase (postmenopausalt) brystkræft ved hjælp af aromatasehæmmere.

Ældre og voksne patienter administreres 4 mg af lægemidlet en gang hvert 0,5 år.

Derudover skal du tage calciummedicin (0,5 g) og multivitaminer, der indeholder calciferol (400 IE), oralt hver dag.

Anvendelsesmetode.

Koncentratet skal opløses i en steril 0,9% NaCl-opløsning eller 5% glukoseopløsning (0,1 l). Derefter administreres det som en enkelt infusion, der varer mindst 15 minutter.

Personer med nyreinsufficiens.

Personer med denne tilstand har høj risiko for at udvikle toksiske symptomer, der påvirker nyrefunktionen.

Patienter med serumkreatininniveauer <4,5 mg/dl må kun anvende lægemidlet til kræftinduceret hypercalcæmi, når fordelene ved behandlingen sandsynligvis opvejer risikoen for nyretoksicitet; dosisjustering er ikke nødvendig.

Brugen af zoledronsyre er kontraindiceret hos patienter med multipelt myelom eller metastatiske solide tumorer i knoglerne (med serumkreatininniveauer i disse tumorer >3 mg/dl eller CrCl <30 ml/min).

Når zoledronat anvendes til behandling af ovenstående sygdomme hos personer med moderat eller let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance er inden for 30-60 ml/minut), bør følgende dosisjusteringer foretages:

• initial CC-værdi >60 ml/minut – 4 mg stof (5 ml). I dette tilfælde er der ikke behov for at justere dosis, patienten skal kun sørge for optimal hydrering;
• CC-niveau inden for 50-60 ml/minut – 3,5 mg (4,4 ml);
• CC-værdier inden for 40-49 ml/minut – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC-niveau inden for 30-39 ml/minut – 3 mg (3,8 ml);
• CC-indeks <30 ml/minut – lægemidlet anvendes ikke.

Den nødvendige mængde lægemiddel opløses i en steril 0,9% NaCl-opløsning eller 5% glukoseopløsning (0,1 l) og administreres derefter som en enkelt infusion over en periode på mindst 15 minutter.

Den medicinske opløsning, der opbevares i køleskabet, skal opvarmes til stuetemperatur inden infusionsproceduren.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Brug Zoledronata under graviditet

Virkningen af lægemidlet på gravide kvinders krop er ikke tidligere undersøgt, hvorfor det ikke kan anvendes i denne periode.

Der er ingen information om det aktive stofs evne til at trænge ind i modermælken. Hvis patienten bruger zoledronat under amning, bør hun derfor ophøre med amning i behandlingsvarigheden.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• tilstedeværelsen af intolerance over for zoledronsyre eller andre bisfosfonater eller over for yderligere komponenter i lægemidlet;
• alvorlig nyresvigt;
• astma eller aspirinintolerance;
• hjertepatologier.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bivirkninger Zoledronata

Brug af infusioner kan fremkalde udviklingen af visse bivirkninger:

• problemer med blodcirkulationen: anæmi udvikler sig ofte. Nogle gange opstår leukopeni eller trombocytopeni. Sjældent – pancytopeni;
• forstyrrelser i nervesystemet: hovedpine observeres ofte. Nogle gange udvikles smagsforstyrrelser, tremor, hyperæstesi eller hypoæstesi, såvel som paræstesi, tremor og svimmelhed;
• Psykiske lidelser: undertiden opstår søvnløshed eller en følelse af ophidselse. Krampetrækninger forekommer lejlighedsvis;
• Dysfunktion af synsorganer: konjunktivitis optræder ofte. Nogle gange observeres uklarhed i øjnene. Episkleritis eller uveitis udvikler sig sporadisk;
• problemer, der påvirker fordøjelsesfunktionen: kvalme, anoreksi eller opkastning forekommer ofte. Nogle gange observeres forstoppelse, stomatitis, mavesmerter, diarré, mundtørhed og dyspepsisymptomer;
• tegn fra luftvejene: nogle gange forekommer hoste eller dyspnø;
• læsioner i epidermis: nogle gange forekommer kløe, udslæt og hyperhidrose;
• Dysfunktion af bindevæv og muskuloskeletalstruktur: smerter i muskler, knogler og led, osteonekrose og generaliseret smerte ses ofte. Nogle gange opstår kramper i muskelområdet;
• forstyrrelser i det kardiovaskulære systems funktion: undertiden observeres en stigning eller et fald i blodtrykket. Sjældent udvikles bradykardi;
• problemer, der påvirker urinvejs- og nyrefunktionen: nyredysfunktion forekommer ofte. Nogle gange udvikles hæmaturi, akut nyresvigt og proteinuri;
• immunforstyrrelser: undertiden forekommer symptomer på intolerance; sjældent - angioødem;
• Systemiske tegn og manifestationer på infusionsstedet: En influenzalignende (herunder dyspnø, kulderystelser, utilpashed og træthed) eller febertilstand udvikler sig ofte. Lejlighedsvis opstår perifert ødem, asteni og tegn på injektionsstedet (herunder irritation, smerte og hævelse), samt vægtøgning og brystsmerter;
• Laboratorietestdata: Hypofosfatæmi rapporteres meget ofte. Hypokalcæmi og forhøjede niveauer af urinstof og kreatinin i blodet er også ret almindelige. Nogle gange forekommer hypokaliæmi eller β-magnesiæmi. I sjældne tilfælde udvikles hypernatriæmi eller β-kaliæmi;
• andre symptomer: progression af kræft, alopeci og forstørrelse af ondartede neoplasmer.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Overdosis

Der er hidtil ikke registreret tilfælde af narkotikaforgiftning.

Personer, der har fået en dosis, der er større end standarddosis, bør overvåges nøje og få calciumgluconat ved infusion, hvis symptomerne på hypocalcæmi er alvorlige.

[ 18 ], [ 19 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Zoledronat er blevet anvendt i kombination med antineoplastiske og diuretiske lægemidler, såvel som med smertestillende midler og antibiotika. Der er ikke rapporteret om terapeutiske interaktioner eller reaktioner.

Da zoledronsyre ikke har en stærk plasmaproteinsyntesekapacitet og ikke undertrykker P450-hæmoproteinsystemet, kræves der ekstrem forsigtighed ved samtidig brug af lægemidlet og aminoglykosider. Dette skyldes risikoen for at udvikle en additiv effekt på serumcalciumniveauer, hvilket kan få dem til at forblive lave længere end nødvendigt.

Derudover er forsigtighed påkrævet ved kombination med stoffer, der potentielt kan fremkalde en nefrotoksisk effekt.

Hos personer med myelom kan risikoen for nyreproblemer øges ved kombineret brug af intravenøse bisfosfonater og thalidomid.

[ 20 ]

Opbevaringsforhold

Zoledronat skal opbevares utilgængeligt for børn. Temperaturværdier - ikke højere end 30°C.

[ 21 ]

Holdbarhed

Zoledronat kan anvendes inden for 24 måneder fra lægemidlets fremstillingsdato. Den fortyndede infusion kan opbevares ved en temperatur på 2-8 °C (i køleskab) i maksimalt 24 timer. Efter aseptisk fortynding skal det færdige produkt administreres straks.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ansøgning til børn

Der er ingen data om lægemidlets sikkerhed og medicinske virkning hos børn, så det anvendes ikke i pædiatri.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analoger

Analoger af lægemidlet er medicinerne Aclasta, Resorba og Rezoklastin med Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]