Vasodilatorer: nitroglycerin og natriumnitroprussid

Nitrovasodilatorer er en gruppe lægemidler, der har en vasodilatorisk effekt og adskiller sig fra hinanden i kemisk struktur og primært virkningssted. De er forenet af virkningsmekanismen: Ved brug af alle nitrovasodilatorer dannes nitrogenoxid i kroppen, hvilket bestemmer disse lægemidlers farmakologiske aktivitet. I anæstesiologi anvendes traditionelt to lægemidler fra denne gruppe: nitroglycerin og natriumnitroprussid. Andre nitrovasodilatorer (isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, molsidomin) anvendes i terapeutisk praksis.

Nitroglycerin er en falsk ester af glycerol og salpetersyre. Strengt taget er udtrykket "nitroglycerin" ikke helt korrekt, da stoffet ikke er en ægte nitroforbindelse (med grundstrukturen C-N02), men et nitrat, dvs. glyceryltrinitrat. Dette lægemiddel, syntetiseret i 1846 af Sobrero, er blevet udbredt i klinisk praksis til lindring af anginaanfald, og det er først relativt nylig blevet brugt til at korrigere forhøjet blodtryk.

Natriumnitroprussid er blevet brugt som et kortvarigt middel til kontrol af alvorlige hypertensive reaktioner siden midten af 1950'erne, selvom natriumnitroprussid blev syntetiseret så tidligt som i 1850.

Nitroglycerin og natriumnitroprussid: plads i terapi

Nitroglycerin anvendes i vid udstrækning i anæstesiologipraksis under CABG-operationer og i den postoperative periode til at korrigere hypertension, kontrolleret hypotension, til behandling af lavt hjerteminutvolumensyndrom hos patienter med koronar hjertesygdom og til at korrigere myokardieiskæmi under CABG.

For at korrigere forhøjet blodtryk under anæstesi anvendes nitroglycerin som en 1% opløsning under tungen (1-4 dråber, 0,15-0,6 mg) eller intravenøs infusion i doser på 1-2 mg/t (17-33 mcg/min) eller 1-3 mcg/kg/min. Virkningsvarigheden ved sublingual administration er ca. 9 minutter, ved intravenøs administration - 11-13 minutter. Brug af nitroglycerin i en dosis på 1-4 dråber under tungen eller i næsen ledsages initialt af en kortvarig stigning i blodtrykket på 17 ± 5 mm Hg. Derefter observeres et fald i systolisk blodtryk, som i det 3. minut er 17%; diastolisk blodtryk falder med 8% og gennemsnitligt blodtryk - med 16% af den oprindelige værdi. I dette tilfælde er der et fald i SV og MEF på 29%, venstre ventrikels arbejde (LVW) - med 36%, CVP - med 37%, og pulmonalarterietrykket (PAP) falder. Ved det 9. minut er de hæmodynamiske parametre genoprettet til baselineværdierne. En mere udtalt hypotensiv effekt opnås ved en enkelt intravenøs administration eller infusion af det i en dosis på 2 mg/t (33 mcg/min). Faldet i SBP er ca. 26%, gennemsnitligt BP - 22% af den oprindelige værdi. Samtidig med faldet i BP er der et signifikant fald i CVP (ca. 37%), pulmonal vaskulær modstand falder med 36%, LVW - med 44%. Ved det 11.-13. minut efter infusionens afslutning adskiller de hæmodynamiske parametre sig ikke fra de oprindelige, og i modsætning til natriumnitroprussid er der ingen tendens til en markant stigning i BP. Intern "flebotomi" med nitroglycerininfusion i en dosis på 17 mcg/min er 437 ± 128 ml. Dette kan forklare den positive effekt af nitroglycerin hos nogle patienter i behandlingen af akut venstre ventrikel-svigt med lungeødem.

Infusion af små doser nitroglycerin (2-5 mcg/min) med samtidig infusion af dopamin (200 mcg/min) og genopfyldning af cirkulerende blodvolumen er en forholdsvis effektiv metode til behandling af lavt hjerteoutputsyndrom hos patienter med koronararteriesygdom. Dynamikken i myokardiets funktion bestemmes i høj grad af dets initiale tilstand, intensiteten af dyskinesi, dvs. kontraktilitetens tilstand. Hos patienter med intakt myokardium eller mild dyskinesi fører administration af nitroglycerin ikke til en signifikant ændring i dets funktion. Samtidig kan brugen af nitroglycerin hos patienter med moderat dyskinesi, såvel som med alvorlig nedsat myokardiel kontraktilitet, føre til en endnu større forringelse af kontraktilitet og hæmodynamiske parametre. Derfor bør nitroglycerin, hvis der er mistanke om myokardiel kontraktilitet, ved kardiogent shock på grund af infarkt anvendes med forsigtighed eller helt opgives. Profylaktisk brug af nitroglycerin under operation giver ikke en beskyttende antiiskæmisk effekt.

Brug af nitroglycerin hos patienter med hypovolæmi (under operationer på store hovedkar) fører til et signifikant fald i SV. For at opretholde volæmien er infusion af store mængder væske nødvendig, hvilket resulterer i, at der i den postoperative periode, på baggrund af genoprettelse af venøs tonus, er mulighed for udvikling af alvorlig hypervolæmi og tilhørende komplikationer.

I en række situationer (når den thorakale aorta er afklemt, under opvågning og ekstubation) er brugen af nitroglycerin til at sænke blodtrykket ofte ineffektiv, og anæstesiologen må ty til andre antihypertensive lægemidler (natriumnitroprussid, nimodipin osv.).

Natriumnitroprussid er et potent og effektivt hypotensivt lægemiddel, der i vid udstrækning anvendes til at korrigere hypertension under anæstesi og kirurgi, under opvågning og ekstubation af patienter samt i den postoperative periode. Natriumnitroprussid kan også anvendes til behandling af akut hjertesvigt, især ved tegn på begyndende lungeødem og hypertension kompliceret af akut hjertesvigt. Ekstremt hurtig indsættende virkning (inden for 1-1,5 min) og kort virkningsvarighed giver god kontrollerbarhed af lægemidlet. Infusion af natriumnitroprussid i en dosis på 1-6 mcg/kg/min forårsager et hurtigt (inden for 1-3 min) fald i blodtrykket på 22-24%, TPR - på 20-25% af de initiale værdier (sammenlignet med et fald på 12-13% observeret ved brug af NG). Derudover reduceres PAP (med 30%), myokardiets iltforbrug (med 27%) samt MEF og SV (til den initiale værdi). Lægemidlet normaliserer hurtigt blodtryk, svingninger, mef og højre ventrikulært tryk uden signifikante ændringer i myokardiets kontraktilitetsindekser, dp/dt (maksimal trykstigningshastighed i aorta) og Q (forholdet mellem varigheden af udstødningsperioderne (LVET) og præ-udstødningsperioderne - PEP). Efter indtræden af den maksimalt ønskede effekt stoppes administrationen af natriumnitroprussid, eller dosis reduceres, idet infusionshastigheden justeres for at opretholde blodtrykket på det ønskede niveau.

Sammenlignet med nitroglycerin er natriumnitroprussid mere effektivt og det foretrukne lægemiddel til blodtrykskorrektion under thorax aorta-krydsafklemning under operationer for nedadgående aortaaneurismer. Natriumnitroprussid betragtes som det foretrukne lægemiddel til blodtryksstabilisering hos patienter med dissekerende thorax aorta-aneurismer. I disse tilfælde justeres dosis af natriumnitroprussid for at stabilisere systolisk blodtryk ved 100-120 mm Hg for at forhindre yderligere aortadissektion under patientens forberedelse til operation. Da lægemidlet forårsager en stigning i LV-uddrivningshastigheden (forkortelse af LVET) og ofte udvikling af takykardi, anvendes det ofte i kombination med betablokkere (propranolol intravenøst, startende med 0,5 mg og derefter 1 mg hvert 5. minut, indtil pulstrykket falder til 60 mm Hg; esmolol, labetalol) samt med calciumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

I modsætning til calciumantagonister og betablokkere, hvis applikationssted er overfladen af cellemembranen, virker organiske nitrater intracellulært. Virkningsmekanismen for alle nitrovasodilatatorer er at øge indholdet af nitrogenoxid i vaskulære glatte muskelceller. Nitrogenoxid har en kraftig vasodilaterende effekt (endotelrelakserende faktor). Den korte virkningsvarighed (T1/2 er mindre end 5 sekunder) bestemmer nitrovasodilatatorernes kortsigtede virkning. I cellen aktiverer nitrogenoxid guanylatcyklase, et enzym, der sikrer syntesen af cGMP. Dette enzym kontrollerer fosforyleringen af en række proteiner, der er involveret i reguleringen af andelen af frit intracellulært calcium og glat muskelkontraktion.

Nitroglycerin har, i modsætning til natriumnitroprussid, som er en blandet vasodilator, en overvejende venodilaterende effekt. Denne forskel skyldes, at nitroglycerin nedbrydes enzymatisk til den aktive komponent, nitrogenoxid. Nedbrydningen af natriumnitroprussid til nitrogenoxid sker spontant. I nogle dele af karsystemet, især i de distale arterier og arterioler, er der en relativt lille mængde af det enzym, der kræves for at nedbryde nitroglycerin, så nitroglycerins effekt på arteriolsystemet er betydeligt mindre udtalt end natriumnitroprussids og forekommer ved brug af store doser. Ved en plasmanitroglycerinkoncentration på ca. 1-2 ng/ml forårsager det venodilatation, og ved en koncentration over 3 ng/ml forårsager det udvidelse af både det venøse og arterielle system.

De primære terapeutiske virkninger af nitroglycerin skyldes afslapning af glat muskulatur, primært blodkar. Det har også en afslappende effekt på den glatte muskulatur i bronkier, livmoder, blære, tarme og galdegange.

Nitroglycerin har en udtalt antianginal (anti-iskæmisk) effekt og i store doser en antihypertensive effekt.

Det er kendt, at enhver stigning i myokardiets iltforbrug (fysisk anstrengelse, følelsesmæssig reaktion) uundgåeligt fører til myokardiel hypoxi og dermed udvikling af et angina pectoris-anfald hos patienter med koronararteriesygdom. Nedsat blodforsyning til myokardiet fører igen til et fald i dets kontraktilitet. I dette tilfælde ses som regel en stigning i venstre ventrikels slutdiastoliske tryk (LVEDP) på grund af en stigning i det resterende blodvolumen i LV-hulrummet ved slutningen af systolen. Dette volumen stiger signifikant ved slutningen af diastolen på grund af blodtilstrømningen. Med en stigning i LVEDP øges trykket på LV-væggen, hvilket yderligere forstyrrer hjertemusklens ernæring på grund af kompression af arteriolerne. Desuden øges modstanden i koronararterierne gradvist fra epikardiet til endokardiet. Utilstrækkelig blodforsyning til de subendokardielle lag i myokardiet fører til udvikling af metabolisk acidose og et fald i kontraktiliteten. Gennem baroreceptorerne forsøger kroppen at korrigere situationen ved at øge tonus i det sympatiske nervesystem, hvilket fører til udvikling af takykardi og øget kontraktilitet, dog kun i de ydre lag af myokardiet, hvortil blodforsyningen forbliver mere eller mindre tilstrækkelig. Dette forårsager ujævn sammentrækning af myokardiets endokardiale og epikardiale lag, hvilket yderligere forstyrrer dets kontraktilitet. Således udvikler der sig en slags ond cirkel.

Nitroglycerin forårsager blodaflejring i store kapacitanskar, hvilket reducerer venøs tilbageløb og forbelastning af hjertet. I dette tilfælde forekommer et mere udtalt fald i LVEDP sammenlignet med diastolisk tryk i aorta. Et fald i LVEDP fører til et fald i kompressionen af koronarkarrene i myokardiets subendokardiale zone af væv, hvilket ledsages af et fald i myokardiets iltforbrug og en forbedring af blodgennemstrømningen i myokardiets subendokardiale zone. Denne mekanisme forklarer dets antianginøse effekt under udviklingen af et angina pectorisanfald.

Nitroglycerin kan øge ilttilførslen til myokardielle iskæmizoner ved at udvide koronararterier, kollateraler og eliminere koronararteriespasmer. Studier af isolerede koronararterier viser, at nitroglycerin i høje doser (8-32 mcg/kg) i modsætning til adenosin (en potent arteriel vasodilatator) forårsager afslapning af den glatte muskulatur i de store koronararterier (men ikke koronararterioler), hvilket undertrykker koronar autoregulering, hvilket ses ved en stigning i koronar blodgennemstrømning og iltmætning af hæmoglobin i blodet i sinus coronarius. Efter ophør af nitroglycerininfusion og et fald i koncentrationen af nitrater i blodet observeres et fald i koronar blodgennemstrømning til under det oprindelige niveau og normalisering af hæmoglobinmætning i blodet i sinus coronarius. Imidlertid kan et fald i intravaskulært volumen hos patienter med normal eller let forhøjet LVEDP, et overdreven fald i blodtryk og CO2 føre til et fald i koronarperfusionstrykket og forværring af myokardiel iskæmi, da myokardiel blodgennemstrømning er mere afhængig af perfusionstrykket.

Nitroglycerin udvider lungekarrene og forårsager en stigning i blodshunt i lungerne med et fald i Pa02 på 30% af den oprindelige værdi.

Nitroglycerin udvider hjernekarrene og forstyrrer autoreguleringen af den cerebrale blodgennemstrømning. Øget intrakranielt volumen kan forårsage øget intrakranielt tryk.

Alle nitrovasodilatorer hæmmer ADP- og adrenalininduceret trombocytaggregation og reducerer niveauet af trombocytfaktor 4.

Natriumnitroprussid har en direkte effekt på den glatte muskulatur i blodkarrene og forårsager udvidelse af arterier og vener. I modsætning til nitroglycerin har natriumnitroprussid ikke en antianginal effekt. Det reducerer ilttilførslen til myokardiet, kan forårsage et fald i myokardiets blodgennemstrømning i områder med myokardisk iskæmi hos patienter med koronar hjertesygdom og en stigning i ST-segmentet hos patienter med myokardieinfarkt.

Natriumnitroprussid forårsager cerebral vasodilatation, forstyrrer autoreguleringen af cerebral blodgennemstrømning og øger det intrakranielle tryk og trykket i cerebrospinalvæsken, hvilket yderligere forstyrrer rygmarvsperfusionen. Ligesom nitroglycerin forårsager det pulmonal vasodilatation og udtalt intrapulmonal shunting af blod med et fald i PaO2 på 30-40% af den oprindelige værdi. Derfor bør procentdelen af ilt i den inhalerede blanding øges, og positivt slutekspiratorisk tryk (PEEP) bør anvendes inden for 5-8 mm H2O, når man bruger natriumnitroprussid, især hos patienter med hjertesvigt, for at forhindre et signifikant fald i PaO2.

I nogle tilfælde kan indtagelse af nitrater være forbundet med udvikling af tolerance, dvs. svækkelse og undertiden forsvinden af deres kliniske effekt. Mekanismen for toleranceudvikling forbliver uklar. Dette fænomen har en større klinisk betydning ved regelmæssig nitratbehandling. I gennemsnit gælder det, at jo mere langvarig og konstant lægemiddelkoncentrationen i blodet er, desto mere udtalt er afhængigheden af nitrater. Hos nogle patienter kan afhængigheden af nitrater udvikle sig meget hurtigt - inden for få dage eller endda timer. For eksempel viser de første tegn på svækkelse af effekten sig ofte ved intravenøs administration af nitrater på intensivafdelinger allerede 10-12 timer efter administrationens start.

Afhængighed af nitrater er et mere eller mindre reversibelt fænomen. Hvis der er udviklet en afhængighed af et nitrat, genoprettes følsomheden over for det normalt inden for et par dage efter seponering af lægemidlet.

Det har vist sig, at hvis perioden uden nitratpåvirkning i løbet af dagen er 6-8 timer, er risikoen for at udvikle afhængighed relativt lille. Princippet om at forebygge udvikling af afhængighed af nitrater er baseret på dette mønster - metoden for deres intermitterende brug.

Farmakokinetik

Ved oral indtagelse absorberes nitroglycerin hurtigt fra mave-tarmkanalen. Det meste nedbrydes allerede under den første passage gennem leveren, og kun en meget lille mængde kommer uændret ind i blodbanen. Nitroglycerin binder sig ikke til plasmaproteiner. Ligesom andre organiske estere af salpetersyre undergår nitroglycerin nitrogenering af glutathionnitratreduktase, hovedsageligt i leveren og erytrocytterne. De resulterende dinitritter og mononitritter i form af glucuronider udskilles delvist fra kroppen via nyrerne eller undergår yderligere denitrogenering for at danne glycerol. Dinitritter har en signifikant svagere vasodilaterende effekt end nitroglycerin. T1/2 for nitroglycerin er kun få minutter (2 min efter intravenøs administration og 4,4 min efter oral administration).

Natriumnitroprussid er en ustabil forbindelse, der skal administreres ved kontinuerlig intravenøs infusion for at opnå en klinisk effekt. Natriumnitroprussidmolekylet nedbrydes spontant til 5 cyanidioner (CN-) og en aktiv nitrosogruppe (N = O). Cyanidioner undergår tre typer reaktioner: de binder sig til methemoglobin for at danne cyanmethemoglobin; under påvirkning af rhodanase i lever og nyrer binder de sig til thiosulfat for at danne thiocyanat; ved at kombinere med cytokromoxidase forhindrer de vævsoxidation. Thiocyanat udskilles langsomt af nyrerne. Hos patienter med normal nyrefunktion er dens T1/2 3 dage, hos patienter med nyresvigt - betydeligt længere.

Kontraindikationer

Lægemidler i denne gruppe bør ikke anvendes til patienter med anæmi og svær hypovolæmi på grund af muligheden for udvikling af hypotension og forværring af myokardieiskæmi.

Indgivelse af NNP er kontraindiceret hos patienter med forhøjet intrakranielt tryk og atrofi af synsnerven. Det bør anvendes med forsigtighed hos ældre patienter, såvel som hos dem, der lider af hypothyroidisme og nedsat nyrefunktion. Indgivelse af lægemidlet anbefales ikke til børn og gravide kvinder.

Tolerabilitet og bivirkninger

Ved langvarig brug er en almindelig bivirkning af nitroglycerin forekomsten af hovedpine (på grund af udvidelse af hjernekarrene og strækning af det følsomme væv omkring meningeale arterier). I anæstesiologisk praksis er dette ikke af væsentlig betydning, da lægemidlet anvendes til patienter under anæstesi.

Bivirkninger, der opstår ved kortvarig administration af nitroglycerin og NPI, skyldes hovedsageligt overdreven vasodilatation, hvilket fører til hypotension. I tilfælde af overdosis eller overfølsomhed over for disse lægemidler, såvel som i tilfælde af hypovolæmi, bør patienten efter indtagelse af nitrater indtage en vandret stilling med fodenden af sengen hævet for at sikre venøs tilbagestrømning af blod til hjertet.

Hypotension forårsaget af natriumnitroprussid ledsages undertiden af kompenserende takykardi (stigning i hjertefrekvensen er ca. 20%) og øget reninaktivitet.

Plasma. Disse effekter observeres oftere ved samtidig hypovolæmi. Natriumnitroprussid forårsager udvikling af koronar steal syndrom.

Både nitroglycerin og natriumnitroprussid under operationer på den thorakoabdominale aorta kan forårsage udvikling af rygmarvsstjælesyndrom, hvilket reducerer rygmarvsperfusionstrykket til under niveauet for aortakompression og bidrager til dens iskæmi, hvilket øger forekomsten af neurologiske lidelser. Derfor anvendes disse lægemidler ikke til at korrigere blodtrykket under sådanne operationer. Der foretrækkes inhalationsanæstetika (isofluran, fluorothan) i kombination med calciumantagonister (nifedipin, nimodipin).

Forhøjede plasmaniveauer af renin og katekolamin med natriumnitroprussid er årsagen til en markant stigning i blodtrykket efter ophør af infusionen. Kombineret brug af korttidsvirkende betablokkere, såsom esmolol, muliggør korrektion af takykardi, der udvikler sig ved brug, reduktion af dosis og et fald i risikoen for hypertension efter ophør af infusion med natriumnitroprussid.

Meget sjældnere er bivirkninger forårsaget af ophobning af natriumnitroprussids metaboliske produkter i blodet: cyanider og thiocyanater. Dette kan skyldes langvarig infusion af lægemidlet (over 24 timer), dets anvendelse i store doser eller hos patienter med nyresvigt. Forgiftningstilstanden manifesterer sig ved udvikling af metabolisk acidose, arytmi og øget iltindhold i venøst blod (som følge af vævets manglende evne til at absorbere ilt). Et tidligt tegn på forgiftning er takyfylaksi (behovet for konstant at øge lægemidlets dosis for at opnå den ønskede hypotensive effekt).

Behandling af cyanidforgiftning involverer mekanisk ventilation med ren ilt og intravenøs administration af natriumthiosulfat (150 mg/kg over 15 minutter), som oxiderer hæmoglobin til methemoglobin. Natriumthiosulfat og methemoglobin binder aktivt cyanid, hvilket reducerer mængden af det i blodet, der er tilgængelig for interaktion med cytokromoxidase. I tilfælde af cyanidforgiftning anvendes også oxycobalamin, som reagerer med frit cyanid og danne cyanocobalamin (vitamin B12). Oxycobalamin (0,1 g i 100 ml 5% glukoseopløsning) administreres intravenøst, derefter administreres natriumthiosulfatopløsning (12,5 g i 50 ml 5% glukoseopløsning) langsomt intravenøst.

Til behandling af methemoglobinæmi, der udvikler sig ved administration af store doser nitrovasodilatorer, anvendes en 1% opløsning af methylenblåt (1-2 mg/kg i 5 min), som genopretter methemoglobin til hæmoglobin.

Vekselvirkning

Dyb anæstesi, indledende brug af neuroleptika, andre antihypertensive midler, antiadrenerge lægemidler, Ca2+-blokkere, benzodiazepiner kan betydeligt forstærke den hypotensive og vasodilaterende effekt af nitroglycerin og natriumnitroprussid.

Natriumnitroprussid interagerer ikke direkte med muskelafslappende midler, men det fald i muskelblodgennemstrømningen under arteriel hypotension forårsaget af det bremser indirekte udviklingen af NMB og øger dens varighed. Fosfodiesterasehæmmeren euphyllin fremmer en stigning i koncentrationen af cGMP og forstærker derved den hypotensive effekt af natriumnitroprussid.

Forsigtighedsregler

Brugen af nitroglycerin forårsager et fald i PaO2 på gennemsnitligt 17% af den oprindelige værdi. Derfor er det nødvendigt at øge procentdelen af ilt i den inhalerede blanding og anvende PEEP inden for 5-8 mm H2O for at forhindre et signifikant fald i PaO2 hos patienter med nedsat iltningsfunktion i lungerne og hjertesvigt. Nitroglycerin bør ordineres med forsigtighed til patienter med mistanke om myokardiekontraktilitetsforstyrrelse, patienter med lavt blodtryk, myokardieinfarkt, patienter i en tilstand af kardiogent shock, hypovolæmi osv.

Infusion af lægemidlet bør udføres under direkte (invasiv) kontrol af blodtrykket på grund af muligheden for et kraftigt blodtryksfald. I tilfælde af et kraftigt blodtryksfald skal anæstesiologen have vasopressorer ved hånden.

[ 1 ], [ 2 ]