Symptomer på Wiskott-Aldrichs syndrom

Sværhedsgraden af symptomer hos patienter med Wiskott-Aldrich syndrom varierer fra intermitterende trombocytopeni med minimale hæmoragiske manifestationer til alvorlig sygdom med udtalte infektiøse og autoimmune syndromer. Det har derfor på nuværende tidspunkt ikke været muligt at etablere en klar sammenhæng mellem sygdommens sværhedsgrad og mutationstypen. Uoverensstemmelser mellem flere forskergrupper kan forklares ved manglen på en klar klassificering af WAS, og som følge heraf klassificerer forskere patienter med lignende sygdomssværhedsgrad forskelligt. Generelt er de fleste missense-mutationer i exon 2 dog ledsaget af et mildt sygdomsforløb, mens nonsense- og SRS-mutationer fører til alvorligt Wiskott-Aldrich syndrom.

Hæmoragisk syndrom

I et studie fra 1994 var gennemsnitsalderen ved diagnose af Wiskott-Aldrich syndrom 21 måneder, og 90 % af patienterne havde hæmoragisk syndrom ved diagnosen. Da trombocytopeni normalt er til stede ved fødslen, kan sygdommen vise sig med blødning fra navlestrengen samt symptomer som melena, epistaxis, hæmaturi, petechial udslæt og livstruende intrakraniel og gastrointestinal blødning. I 1994 blev blødning bemærket som den hyppigste dødsårsag ved Wiskott-Aldrich syndrom.

Patienter med Wiskott-Aldrich syndrom diagnosticeres ofte med idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP), hvilket forsinker den faktiske diagnose betydeligt.

Hos nogle patienter med Wiskott-Aldrich syndrom er trombocytopeni og hæmoragiske manifestationer de eneste symptomer på sygdommen, og i mange år, før det gen, der er ansvarligt for dette syndrom, blev identificeret, blev disse patienter klassificeret som havende X-bundet trombocytopeni. Ved nærmere undersøgelse viste det sig, at nogle af dem havde laboratorieabnormiteter i immunresponset i fravær af eller minimale kliniske manifestationer af immundefekt.

Eksem eller atopisk dermatitis af varierende sværhedsgrad optræder normalt i det første leveår og ledsages ofte af lokal infektion. Hos patienter med et mildt forløb af WAS kan eksem enten være fraværende eller være mildt og forbigående.

Infektiøse manifestationer

De fleste patienter med Wiskott-Aldrich syndrom udvikler progressive tegn på immundefekt med alderen. På grund af nedsat humoral og cellulær immunitet har patienter med moderat til svær Wiskott-Aldrich syndrom hyppige infektioner, som ofte opstår i de første seks måneder af livet. De mest almindelige af disse er otitis media (78%), bihulebetændelse (24%) og lungebetændelse (45%). Den samme retrospektive undersøgelse viste, at 24% af patienterne havde sepsis, 7% havde meningitis, og 13% havde gastrointestinale infektioner. De mest almindelige patogener er H. influenzae, S. pneumoniae, P. carinii og C. albicans. Mindre almindelige er virusinfektioner, herunder skoldkopper og herpesinfektioner. Svampeinfektioner er sjældne. Hos patienter med mild Wiskott-Aldrich syndrom nævnes hyppige infektioner muligvis ikke.

Autoimmune sygdomme

Ifølge Sullivan observeres autoimmune lidelser hos 40% af patienter med Wiskott-Aldrich syndrom. De mest almindelige er hæmolytisk anæmi, vaskulitis og nyreskade. Autoimmune lidelser er karakteristiske for alvorlig sygdom. Nogle patienter udvikler mere end én autoimmun sygdom. Ofte udvikler WAS-patienter immun trombocytopeni, ledsaget af et forhøjet niveau af blodplade-IgG. Hos patienter med Wiskott-Aldrich syndrom, som har et normalt blodpladetal som følge af splenektomi, observeres undertiden et gentaget fald i blodpladetallet som følge af en sekundær autoimmun proces.

Maligne neoplasmer

Maligne neoplasmer udvikler sig oftest hos voksne eller unge med Wiskott-Aldrich syndrom, men kan også forekomme hos børn. Den gennemsnitlige alder for udvikling af maligne neoplasmer hos patienter med Wiskott-Aldrich syndrom er 9,5 år. Tidligere var forekomsten af tumorsygdomme i gennemsnit 18-20% hos WAS-patienter over 5 år. Med stigningen i forventet levetid for patienter med Wiskott-Aldrich syndrom på grund af forbedret lægehjælp er andelen af patienter, der udvikler tumorsygdomme, steget. De fleste tumorer er af lymforetikulær oprindelse, blandt dem er ikke-Hodgkins lymfomer mest almindelige, mens neuroblastom, rhabdomyosarkom, Ewings sarkom osv., typiske for barndommen, er fraværende. Lymfomer er ofte ekstranodale og er karakteriseret ved en ugunstig prognose.

Laboratoriepatologi

Som nævnt ovenfor er den mest konsistente manifestation af Wiskott-Aldrich syndrom trombocytopeni med nedsat trombocytvolumen. Nedsat trombocytvolumen er et stort set unikt symptom, der muliggør differentialdiagnose med andre trombocytopenier. Bestemmelse af funktionelle karakteristika for trombocytter i et klinisk laboratoriemiljø anbefales ikke, da denne undersøgelse kompliceres af det nedsatte trombocytvolumen hos WAS-patienter.

Immunforstyrrelser ved Wiskott-Aldrich syndrom omfatter både humorale og cellulære lidelser. T-celle-immunitetsforstyrrelser omfatter primært lymfopeni, som observeres hos WAS-patienter fra en tidlig alder. CD8-lymfocytter er reduceret i større grad hos patienter. Derudover har WAS-patienter en nedsat respons på mitogener, nedsat proliferation som reaktion på stimulering med allogene celler og monoklonale antistoffer mod CD3 og forringede forsinkede overfølsomhedsreaktioner over for specifikke antigener. Forsinkede overfølsomhedsreaktioner er forringede hos 90% af patienterne. I den humorale forbindelse er der et moderat fald i B-lymfocytter, nedsatte IgM-niveauer, normale eller nedsatte IgG-niveauer og en stigning i IgA og GdE. Et interessant træk ved immunstatus hos WAS-patienter er den relative og absolutte stigning i naturlige dræbere. Der er tegn på, at denne kendsgerning har patogenetisk betydning.

Wiskott-Aldrich syndrom er også karakteriseret ved patienters manglende evne til at syntetisere antistoffer mod polysaccharidantigener. Denne defekt blev først beskrevet som fravær af isogenagglutininer hos disse patienter. Senere blev det vist, at patienter med Wiskott-Aldrich syndrom ikke er i stand til at producere antistoffer som reaktion på antigener som pneumokokpolysaccharider, lipopolysaccharid VI E. coli-antigener fra salmonella.

Standardstudier af neutrofil- og makrofagforbindelserne i immunitet, herunder studier af neutrofilmobilitet, fagocytisk respons og granulafrigivelse, afslørede ingen abnormiteter. Der er rapporter om nedsat neutrofil- og monocytkemotaksi.