Reataz

Reyataz er et lægemiddel, der hæmmer HIV-protease. Det indeholder stoffet atazanavir.

Indikationer Reataza

Det bruges til antiretroviral behandling hos personer, der tester positive for HIV.

Udgivelsesformular

Produktet frigives i kapsler, i en blisterpakning med 6 stk. Der er 10 blisterplader i en pakke.

Farmakodynamik

Lægemidlet har en selektiv blokerende effekt på den virusspecifikke aktivitet af virale proteiner af Gag-Pol-typen i HIV-inficerede celler. Dette forhindrer skade på naboceller med efterfølgende dannelse af modne virioner.

Farmakokinetik

Under kliniske forsøg blev atazanavirs farmakokinetiske egenskaber undersøgt hos frivillige og HIV-positive personer. Der blev ikke fundet signifikante forskelle i farmakokinetikken mellem disse grupper.

Atazanavir har ikke-lineære farmakokinetiske parametre og signifikant intra- og intersubjektiv variabilitet, som ofte næsten helt forsvinder, når lægemidlet tages sammen med mad.

Efter gentagen brug af Reataz i en daglig dosis på 400 mg sammen med mad, ses maksimale ligevægtsværdier efter 2-3 timer (mens ligevægtsserumværdier hos de fleste patienter ses efter 4-8 dages behandling). Forbedring af lægemidlets biotilgængelighed observeres ved kombineret brug med mad. Samtidig hjælper indtagelse af kapsler efter måltider med at reducere individuel variation i lægemidlets farmakokinetik.

Omkring 86% af stoffet syntetiseres med valleprotein (α-1-glykoproteiner og albuminer). Dette tal afhænger ikke af størrelsen af den indtagne portion.

Atazanavir passerer ind i de fleste af kroppens biologiske væsker (inklusive sæd- og cerebrospinalvæske).

Stoffet omdannes af isoenzymet CYP3 A4. Som et resultat af denne proces dannes oxiderede derivater, som udskilles fra kroppen med galde i form af elementer konjugeret fra glucuronsyre eller i fri form. En lille mængde af den forbrugte del omdannes ved N-dealkyleringsprocesser såvel som hydrolyse.

Ved administration af en enkelt dosis på 400 mg mærket atazanavir blev op til 79 % af dosen udskilt i fæces, og maksimalt 13 % blev udskilt via nyrerne. Uændret lægemiddel udgjorde 20 % af lægemidlet udskilt i fæces og 7 % i urinen (ved daglig brug af 400 mg af lægemidlet).

Hos frivillige og personer med HIV+ er lægemidlets gennemsnitlige halveringstid cirka 7 timer (ved daglig indtagelse af 400 mg af lægemidlet sammen med et let måltid).

Dosering og indgivelse

Kapslerne skal tages oralt. Terapien bør ordineres og overvåges af en erfaren specialist, der tidligere har behandlet personer med en positiv HIV-test.

For voksne er den sædvanlige orale dosis 0,4 g af lægemidlet pr. dag. Den behandlende læge kan også ordinere en kombinationsbehandling, som normalt involverer en enkelt dosis atazanavir (0,3 g) og ritonavir (0,1 g) pr. dag (sammen med mad).

Hvis det er nødvendigt at ordinere lægemidlet til personer, der også tager didanosin, skal der etableres et interval på mindst 2 timer mellem brugen af begge lægemidler.

Personer med nyreinsufficiens bør ordineres med forsigtighed (fordi i dette tilfælde kan lægemidlets maksimale værdier i serum, såvel som udskillelseshastigheden, ændre sig).

[ 1 ]

Brug Reataza under graviditet

Reyataz kan anvendes under graviditet, men kun efter lægens recept, og kun hvis sandsynligheden for et positivt resultat for kvinden er højere end risikoen for komplikationer for fosteret.

Kvinder med HIV+ bør undgå amning, da dette kan føre til infektion af barnet.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• tilstedeværelse af overfølsomhed over for atazanavir eller yderligere komponenter i lægemidlet;
• udnævnelse til personer med en alvorlig grad af leversvigt, såvel som i moderate former for denne sygdom;
• brug hos personer med laktoseintolerans;
• brug af medicin til patienter i barndommen.

Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed til patienter med samtidig hepatitis B eller C, af infektiøs karakter (da dette øger sandsynligheden for at udvikle leversygdomme, der potentielt kan blive fatale). For sådanne patienter ordineres konstant overvågning af leverfunktionen. Hvis serumværdierne af AST- eller ALAT-elementer stiger signifikant, bør lægemidlet seponeres.

Forsigtighed er også påkrævet ved ordination af Reyataz til personer med hæmofili (type A eller B), da det øger deres risiko for blødning efter indtagelse af atazanavir.

Bivirkninger Reataza

Oftest udvikles bivirkninger som kvalme, hovedpine og gulsot som følge af indtagelse af lægemidlet i terapeutiske doser (eller en kombination af lægemidlet med ritonavir). I disse tilfælde var risikoen for at udvikle gulsot som følge af kombineret brug af lægemidlet med ritonavir (i doser på henholdsvis 0,3 og 0,1 g) højere end ved monoterapi med Reyataz. Gulsot kan udvikle sig i den indledende fase af kuren eller flere måneder efter behandlingsstart.

Den kombinerede antiretrovirale behandling under individuelle tests forårsagede en ændring i fordelingsvolumenet af subkutane fedtdepoter (udvikling af lipodystrofi). For eksempel var der et tab af perifere og samtidig subkutane fedtdepoter i ansigtsområdet, en stigning i volumenet af intraperitonealt og visceralt fedt, samt fedtdepoter i den øvre del af ryggen, og derudover en stigning i brystkirtlerne.

Kombinationsbehandling med antiretroviral behandling kan forårsage stofskifteforstyrrelser. Blandt de problemer, der blev observeret hos personer, der gennemgik et sådant behandlingsforløb, var insulinresistens, hypertriglyceridæmi, hyperlaktatæmi samt hyperglykæmi og hyperkolesterolæmi. Under forsøg blev det konstateret, at risikoen for at udvikle stofskifteforstyrrelser stiger ved kombineret brug af flere lægemidler, der har en antiretroviral effekt.

Derudover kan brugen af lægemidler føre til forekomsten af sådanne negative reaktioner:

• metaboliske forstyrrelser: udvikling af lipodystrofi, appetitløshed og også vægttab;
• læsioner, der påvirker centralnervesystemet: hovedpine, mareridt, hukommelses- eller søvnforstyrrelser, en følelse af årsagsløs angst eller forvirring, forskellige neurologiske manifestationer af perifer karakter samt udvikling af en depressiv episode;
• gastrointestinale lidelser: forekomst af mavesmerter, smagsforstyrrelser, oppustethed, manifestationer af dyspepsi, udvikling af gastritis, hepatitis, pancreatitis, gulsot eller aftøs stomatitis, samt forekomst af opkastning eller tarmlidelser;
• manifestationer på hudens overflade og i det subkutane lag: udseendet af kløe, udslæt, urticaria og udvikling af alopeci;
• lidelser i bevægeapparatet: udvikling af muskelsmerter, ledsmerter og muskelatrofi;
• læsioner i det urogenitale system: acceleration af vandladningsprocessen, udvikling af gynækomasti eller hæmaturi, samt urolithiasis;
• andre: smerter i brystbenet, allergiske symptomer, hypertermi, asteni og en følelse af alvorlig træthed.

Under behandling med Reyataz (især i kombination med en eller flere NRTI'er) kan patienter opleve hyperbilirubinæmi, forhøjet kreatinkinase, ASAT eller ALAT og SGPT. Derudover kan niveauet af neutrofile leukocytter falde, og værdierne af serumtransaminaser (oxaloeddikesyreglutaminsyre) og lipase kan øges. Muligheden for en stigning i transaminaseværdier er højere hos personer, der også lider af en leverinfektion (såsom hepatitis type B eller C). Der er dog ingen forskelle i sandsynligheden for at udvikle hyperbilirubinæmi eller i forekomsten af hepatitis hos personer med og uden samtidige leverpatologier.

Overdosis

Som følge af brugen af for store doser atazanavir kan patienter opleve forstyrrelser i hjerterytmen (dette inkluderer forlængelse af PR-intervallet) samt en stigning i indirekte bilirubinniveauer (men på baggrund af denne forstyrrelse udvikles der ikke udtalte tegn på leverdysfunktion).

I tilfælde af forgiftning med lægemidlet bør der udføres procedurer, der kan reducere den systemiske absorption af atazanavir - fremkald opkastning og giv offeret sorbenter. Hos personer, der har overskredet den tilladte dosis af lægemidlet, er det nødvendigt at overvåge EKG-værdierne og åndedrætssystemet samt deres generelle tilstand. Da det meste af atazanavir metaboliseres og syntetiseres med serumprotein, vil dialyseprocedurer for at eliminere lidelser forbundet med en overdosis af lægemidler være ineffektive.

Reyataz har ingen specifik modgift.

Interaktioner med andre lægemidler

Reyataz gennemgår metaboliske processer, der udføres ved hjælp af P450-isoenzymsystemet (inklusive CYP3 A4-elementet), og atazanavir hjælper i dette tilfælde med at bremse aktiviteten af dette isoenzym. Det er forbudt at kombinere lægemidlet med lægemidler, hvis metaboliske processer udføres med deltagelse af CYP3 A4-komponenten, og som har et smalt spektrum af lægemiddelaktivitet. Blandt disse er astemizol og bepridil med quinidin, samt cisaprid og terfenadin med pimozid og orale lægemidler.

Astemizol bør ikke kombineres med lægemidler, der fremmer induktionen af CYP3 A4-elementet, såsom perikon (kombinationen af disse lægemidler kan føre til en svækkelse af det antivirale lægemiddels aktivitet).

Kombination med didanosin svækker astemizols egenskaber (på grund af dens syreneutraliserende effekt). Hvis der stadig er behov for kompleks brug af disse lægemidler, er det nødvendigt at overholde et interval på mindst 2 timer mellem deres anvendelse.

Nevirapin med tenofovir og efavirenz reducerer effekten af atazanavir, når de tages samtidigt. Der er begrænset information om den kliniske anvendelse af Reyataz med nevirapin, så kombination af disse lægemidler anbefales ikke.

En øget risiko for hyperbilirubinæmi er blevet identificeret på grund af den kombinerede brug af lægemidlet med indinavir (på grund af undertrykkelsen af UGT1A1-elementet). I denne henseende er samtidig brug af disse lægemidler forbudt.

Kombination med ritonavir reducerer AUC-værdierne med halvdelen, såvel som lægemidlets peak-værdier (med 7 gange) - sammenlignet med monoterapi med Reyataz med et dagligt indtag på 0,4 g af lægemidlet. Derfor er det forbudt at bruge disse lægemidler sammen.

Kombination med syreneutraliserende midler kan føre til nedsat absorption af atazanavir. Hvis syreneutraliserende midler er nødvendige, bør de tages mindst 2 timer før brug af atazanavir.

Når lægemidlet kombineres med kinidin, lidokain og amiodaron, stiger deres serumværdier. Derudover kan sandsynligheden for at udvikle bivirkninger af disse lægemidler øges.

Lægemidlet kan forstærke irinotecans toksiske egenskaber, når det gives i kombination (på grund af den langsommere aktivitet af UGT1A1-komponenten).

Kombineret brug af Reataz og bepridil er forbudt.

Samtidig brug af terapeutiske doser af atazanavir og diltiazem forårsager en stigning i serumniveauerne af sidstnævnte (dobbelt eller tredobbelt), uden at påvirke atazanavirs farmakokinetik. Denne effekt kan forårsage forlængelse af PR-intervallet (sammenlignet med dets værdier ved brug af Reyataz alene). Hvis disse lægemidler skal kombineres, er det nødvendigt at reducere den initiale dosis af diltiazem med 50% og overvåge EKG-aflæsninger nøje ved valg af dosering.

Kombination med lægemidlet kan forårsage en stigning i serumverapamilværdier. Det er nødvendigt at kombinere disse lægemidler med forsigtighed.

Samtidig brug af lægemidlet kan føre til en stigning i statiners serumniveauer. Derfor bør lægemidlet ikke kombineres med simvastatin, lovastatin og atorvastatin (da dette øger sandsynligheden for myopati eller rabdomyolyse).

Protonpumpehæmmere og lægemidler, der blokerer aktiviteten af histamin (H2)-ledere, reducerer serumniveauerne af sidstnævnte og svækker dets medicinske egenskaber, når de kombineres med Reyataz. Der er også en risiko for at udvikle resistens over for atazanavir på grund af et fald i dets værdier i serum, hvorfor kombineret brug af lægemidlet med midler, der reducerer mavens pH, ikke anbefales.

Kombineret brug med Reyataz kan føre til en stigning i serumniveauerne af immunsuppressive midler (herunder tacrolimus med sirolimus, samt cyclosporin). Derfor bør disse stoffer ikke kombineres.

Samtidig brug af lægemidlet med clarithromycin og andre makrolider bør ordineres med forsigtighed. Under studier af kombineret brug af lægemidlet med clarithromycin (gennemsnitlige lægemiddeldoser) blev der observeret en fordobling af sidstnævntes værdier, samt et 70% fald i det primære derivat af clarithromycin og en 28% stigning i AUC-niveauet for atazanavir.

Atazanavir øger serumniveauet af orale præventionsmidler (mens ritonavir derimod sænker niveauet af disse lægemidler i plasma). Der er ikke udført tests vedrørende samtidig brug af orale præventionsmidler og kombinationen af atazanavir/ritonavir. Under behandling med Reyataz skal andre præventionsmetoder anvendes.

Der blev ikke observeret klinisk signifikante ændringer i farmakokinetikken af atazanavir og rifabutin, når de blev taget i kombination, men når rifabutin anvendes sammen med en kombination af atazanavir/ritonavir, bør dosis reduceres med 75 %.

Det er forbudt at bruge lægemidlet i kombination med rifampicin (fordi dette fører til en betydelig reduktion (op til 90%) i virkningen af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af HIV-protease).

Reyataz kan øge risikoen for at udvikle bivirkninger, der er karakteristiske for stoffet sildenafil - fordi det øger dets serumværdier. For eksempel øges risikoen for at udvikle synsforstyrrelser eller priapisme, samt et fald i blodtrykket, når disse lægemidler kombineres.

Kombinationen med atazanavir og ritonavir øger niveauet af HIV-proteasehæmmere (såsom itraconazol eller ketoconazol). Forsigtighed er påkrævet ved ordination af sidstnævnte daglige dosis på over 0,2 g, hvis patienten også tager kombinationen af atazanavir og ritonavir.

Indtagelse af warfarin sammen med Reyataz øger risikoen for blødning (som potentielt kan være dødelig).

[ 2 ], [ 3 ]

Opbevaringsforhold

Reyataz skal opbevares utilgængeligt for børn. Temperaturen bør ikke overstige 25 °C.

[ 4 ]

Holdbarhed

Reyataz kan bruges i 2 år fra lægemidlets udgivelsesdato.