Rebetol

Rebetol er et antiviralt lægemiddel.

Indikationer Rebetola

Det anvendes udelukkende i kombination med α-2b interferon eller α-2b peginterferon til følgende lidelser:

• kronisk hepatitis C hos personer, der tidligere har gennemgået en behandling med α-2b interferon/peginterferon og haft et positivt svar på denne behandling (stabilisering af ALAT-niveauer) – i tilfælde af et tilbagefald af sygdommen;
• tidligere ubehandlet hepatitis C i det kroniske stadie, som forløber uden udvikling af tegn på leverdekompensation, men med seropositivitet for HCV RNA, samt forhøjede ALT-værdier - i tilfælde af tilstedeværelse af fibrose eller en udtalt inflammatorisk proces på baggrund af sygdommen.

Udgivelsesformular

Produktet frigives i kapsler, i en mængde på 140 stykker i en separat æske.

Farmakodynamik

Rebetol er et syntetisk lægemiddel, der tilhører en gruppe af nukleosidanaloger med in vitro-aktivitet mod visse DNA- eller RNA-holdige vira. Ved anvendelse i standarddoser blev der ikke observeret specifikke symptomer på enzymhæmning med HCV eller tegn på replikation af denne virus – hverken under påvirkning af ribavirin eller under påvirkning af dets metabolitter.

Ved monoterapi med ribavirin i en periode på 0,5-1 år og under efterfølgende observation af patienten i 6 måneder blev der ikke fundet nogen forbedring i leverens histologiske indikatorer eller i processen med eliminering af HCV RNA.

Brugen af ribavirin alene til behandling af hepatitis C (også dens kroniske stadium) gav ikke det ønskede resultat. Samtidig viste kompleks behandling hos personer med HCV, hvor ribavirin blev suppleret med α-2b interferon/peginterferon, højere effektivitet sammenlignet med monoterapi, hvor patienten kun fik ordineret α-2b interferon/peginterferon.

Mekanismen, der fremmer udviklingen af antivirale virkninger med en sådan kombination af lægemidler, er endnu ikke blevet identificeret.

Farmakokinetik

Når en enkelt dosis ribavirin administreres oralt, er absorptionen dårlig (peakniveauer observeres efter 1,5 timer) med hurtig efterfølgende distribution af lægemidlet i kroppen. Lægemidlet udskilles ret langsomt.

Absorptionen af ribavirin er næsten fuldstændig, kun 10% af lægemidlet udskilles med afføring. Samtidig er lægemidlets absolutte biotilgængelighed inden for 45-65%, muligvis på grund af effekten af den første leverpassage. Efter indtagelse af enkeltdoser af lægemidlet inden for 0,2-1 g observeres en lineær sammenhæng mellem dosisstørrelsen og AUC-indikatoren. Distributionsvolumenet er ca. 5000 l. Lægemidlet syntetiseres ikke med protein i plasmaet.

En omhyggelig undersøgelse af røde blodlegemer under distribution af lægemidlet fra den systemiske cirkulation viste, at lægemidlet primært transporteres af ligevægtstransmittere af nukleosidformerne es. Dette element findes i stort set alle kroppens celler.

Ribavirin har 2 metaboliske transformationsveje: hydrolytiske processer (de-ribosylering og amidhydrolyse), hvorunder udskillelse af carboxylnedbrydningsproduktet af triazoltypen finder sted, såvel som reversibel fosforylering. Nedbrydningsprodukterne af det medicinske element (triazolcarboxylsyre sammen med triazolcarboxamid) udskilles, ligesom selve lægemidlet, i urinen.

Ved gentagen administration af ribavirin observeres en mærkbar akkumulering af lægemidlet i plasmaet. Biotilgængelighedsværdierne for enkelt og gentagen brug af lægemidlet har et forhold på 1 til 6.

Ved daglig oral indtagelse af 1,2 g af lægemidlet observeres der ved udgangen af den første måned af behandlingen ligevægtsværdier for lægemidlet i plasma, som er omkring 2200 ng/ml. Halveringstiden efter ophør med brugen af Rebetol er omkring 298 timer. Dette indikerer, at stoffet langsomt udskilles fra væsker med væv (den eneste undtagelse er plasma).

Hos patienter med nyresygdom (kreatininclearance mindre end 90 ml/min) observeres en stigning i lægemidlets maksimale plasmaværdier samt dets AUC-værdier. Hæmodialyseproceduren har næsten ingen effekt på lægemidlets maksimale plasmaværdier.

Dosering og indgivelse

Kapslerne skal tages oralt 2 gange i løbet af 24 timer (morgen og aften) - sammen med mad. Den daglige dosis af lægemidlet varierer mellem 0,8-1,2 g. Under indtagelse af lægemidlet bør der gives subkutan administration af α-2b interferon i en mængde på 3.000.000 IE tre gange i løbet af 7 dage eller α-2b peginterferon i en mængde på 1,5 mg/kg én gang i løbet af den første uge.

Når Rebetol anvendes i kombination med α-2b interferon, bør personer, der vejer højst 75 kg, tage det i henhold til følgende dosisplan: 0,4 g om morgenen og 0,6 g om aftenen. Personer, der vejer over 75 kg, bør tage 0,6 g om morgenen og 0,6 g om aftenen.

I tilfælde af kombination med α-2b peginterferon tages lægemidlet i henhold til følgende skema:

• personer, der vejer mindre end 65 kg – 0,4 g morgen og aften;
• Personer med en vægt på 65-85 kg – 0,4 g om morgenen og 0,6 g om aftenen;
• Personer, der vejer mere end 85 kg – 0,6 g om morgenen og om aftenen.

Behandlingen varer normalt maksimalt 12 måneder, med forskellige individuelle begrænsninger bestemt af patologiens forløb, følsomhed over for lægemidler og patientens reaktion på lægemidlets virkninger.

Efter seks måneders behandling bør patienten undersøges for at bestemme hans virologiske respons. Hvis der ikke er respons, bør muligheden for at seponere behandlingen overvejes.

Hvis undersøgelsen afslører alvorlige negative symptomer eller unormale laboratorieresultater, er det nødvendigt at ændre doseringsregimet for lægemidlet eller stoppe behandlingen i et stykke tid.

Hvis Hb-niveauet falder med mere end 10 g/dl, bør den daglige dosis af lægemidlet reduceres til 0,6 g – tag 0,2 g om morgenen og 0,4 g om aftenen. Hvis Hb-niveauet falder til værdier under 8,5 g/dl, bør behandlingen stoppes.

Hvis patienten har stabile hjerte-kar-sygdomme, er det nødvendigt at ændre dosisstørrelsen af lægemidlet i tilfælde, hvor Hb-niveauet i løbet af den første måned af behandlingen falder til 2 g/dl.

Ved hæmatologiske lidelser med et antal leukocytter, blodplader eller neutrofiler på under 1500, 50.000 og 750 µl, er det nødvendigt at reducere dosis af interferoner. Hvis leukocytter, blodplader og neutrofiler har indikatorer på under 1000, 25.000 og 500 µl, er det nødvendigt at stoppe behandlingen.

Behandlingen bør også stoppes, hvis niveauet af direkte bilirubin stiger med 2,5 gange (sammenlignet med ULN).

Hvis det indirekte bilirubinniveau stiger med mere end 5 mg/dl, bør den daglige dosis af lægemidlet reduceres til 0,6 g, og hvis denne værdi regelmæssigt stiger med mere end 4 mg/dl i løbet af den første måned, bør behandlingen seponeres.

Hvis der er en stigning i levertransaminaseaktiviteten, der overstiger det normale niveau med mere end det dobbelte, eller hvis niveauet af CC stiger med mere end 2 mg/dl, er det nødvendigt at stoppe med at tage lægemidlet.

Hvis der ikke er nogen mærkbar forbedring efter justering af portionsstørrelsen, bør kombinationsbehandlingen seponeres.

[ 1 ]

Brug Rebetola under graviditet

Det er forbudt at ordinere Rebetol til ammende mødre og gravide kvinder.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• alvorlig hjertesygdom (herunder behandlingsresistente og ustabile typer af patologier) observeret hos patienten i mindst 6 måneder før ordination af lægemidlet;
• hæmoglobinopati (dette omfatter også thalassæmi og seglcelleanæmi);
• terapiresistente sygdomme i skjoldbruskkirtlen;
• alvorlig nyresygdom (herunder kronisk nyresvigt med et kreatininclearanceniveau på mindre end 50 ml/minut, samt ved hæmodialyseprocedurer);
• svær depression, som fører til selvmordstendenser (også til stede i anamnesen);
• alvorlig leverdysfunktion;
• autoimmune patologier (herunder autoimmun hepatitis);
• dekompenseret stadium af levercirrose;
• tilstedeværelsen af overfølsomhed over for ribavirin eller andre komponenter i lægemidlet;
• børn under 18 år.

Der kræves særlig forsigtighed ved kombinationsbehandling af følgende lidelser:

• alvorlige lungesygdomme (herunder kroniske stadier af obstruktiv patologi);
• andre hjertesygdomme;
• diabetes mellitus, som kan føre til ketoacidose;
• undertrykkelse af knoglemarvens hæmatopoietiske funktion;
• samtidig antiretroviral behandling mod HIV med høj aktivitet (fordi dette øger sandsynligheden for udvikling af mælkesyreacidose);
• problemer med blodkoagulation (tilstedeværelse af tromboflebitis eller tromboembolisme osv.).

Bivirkninger Rebetola

Udviklingen af følgende bivirkninger observeres normalt ved kombineret brug af Rebetol med α-2b interferon/peginterferon:

• skade på de hæmatopoietiske organer: udvikling af neutro-, trombocyt-, leukopeni- eller granulocytopeni, samt anæmi (og dens aplastiske form) og hæmolyse (dette er den primære bivirkning);
• Forstyrrelser i nervesystemets funktion: forekomst af tremor, hovedpine, selvmordstanker, paræstesi, svimmelhed samt hypoæstesi eller hyperæstesi. Aggression, en følelse af nervøsitet, angst, forvirring, irritabilitet, følelsesmæssig ustabilitet og følelsesmæssig ophidselse kan observeres. Derudover forekommer søvnløshed eller depression, og koncentrationsevnen forringes;
• Fordøjelsesforstyrrelser: opkastning eller kvalme, diarré eller oppustethed, forstoppelse og mavesmerter samt dyspeptiske symptomer. Samtidig kan glossitis, stomatitis, anoreksi eller pancreatitis udvikle sig, samt smagsforstyrrelser og blødning i tandkødet;
• forstyrrelser i det endokrine systems funktion: udsving i thyrotropinniveauer, på baggrund af hvilke skjoldbruskkirtelforstyrrelser kan udvikle sig, hvilket vil kræve behandling, samt udvikling af hypothyroidisme;
• dysfunktion i det kardiovaskulære system: udvikling af takykardi, forekomst af hjertebanken eller smerter bag brystbenet, og derudover besvimelse og ændringer i blodtryksværdier (fald eller stigning);
• skade på åndedrætssystemet: udvikling af faryngitis, løbende næse, hoste, dyspnø, bronkitis eller bihulebetændelse;
• reaktioner fra kønsorganerne: udvikling af amenoré, prostatitis, menorrhagi, samt nedsat libido, forekomst af hedeture og ændringer i menstruationscyklussen;
• manifestationer fra muskler og knogler: udvikling af muskelsmerter eller ledsmerter, samt øget glat muskeltonus;
• skade på sanseorganerne: tinnitus, synsforstyrrelser, høreproblemer eller fuldstændigt tab af hørelse, udvikling af lidelser, der påvirker tårekirtlerne eller konjunktivitis;
• lidelser i hudoverfladen: udslæt eller kløe, erythema multiforme, eksem, alopeci, samt Stevens-Johnsons syndrom, lysfølsomhed, skade på hårstrukturen, tør hud, erytem, TEN og herpesinfektion;
• laboratorietestresultater: forhøjede urinsyreniveauer samt indirekte bilirubin, som opstår på grund af hæmolyse (normalisering af disse indikatorer sker inden for 1 måned efter afslutningen af behandlingen);
• andre: udvikling af infektion (svampe- eller viral oprindelse), lymfadenopati, allergisymptomer, mellemørebetændelse, asteni, feber og hyperhidrose, samt influenzalignende syndrom. Derudover er der en følelse af tørst, utilpashed og svaghed, samt kulderystelser. Vægttab, smerter på injektionsstedet og tørhed i mundslimhinden er mulig.

Interaktioner med andre lægemidler

Når en enkelt dosis af lægemidlet blev taget oralt, steg dets biotilgængelighed, når det blev taget sammen med fedtholdige fødevarer. Cmax-værdierne steg også, og AUC-niveauerne steg med 70 %. Denne reaktion var sandsynligvis forårsaget af en nedgang i ribavirins bevægelse eller af ændringer i mavens pH-værdier. Det var ikke muligt at bestemme den farmakokinetiske betydning af disse data. Selvom kliniske tests af lægemidlets effektivitet ikke understregede brugen af lægemidlet med eller uden mad, anbefales det at tage kapslerne sammen med mad, muligvis på grund af accelerationen af processen med at opnå Cmax-værdier i plasma.

Undersøgelsen af lægemiddelinteraktioner med andre lægemidler er begrænset til tests, der involverer α-2b interferon/peginterferon, samt antacida.

Indtagelse af 0,6 g Rebetol sammen med syreneutraliserende midler indeholdende simethicon eller magnesium-aluminiumsyntese resulterede i et 14% fald i biotilgængeligheden af hovedlægemidlet. Som ved brug med fedtholdige fødevarer kan dette fænomen tilskrives reaktioner på ændringer i mavens pH-værdier eller en afvigelse i lægemidlets bevægelse. Disse virkninger er uden klinisk betydning.

Der blev ikke observeret signifikante farmakokinetiske interaktioner, når alfa-2b interferon/peginterferon blev administreret samtidigt med Rebetol.

In vitro-studier har vist, at ribavirin kan hæmme fosforyleringen af zidovudin med stavudin. Det var ikke muligt at afklare billedet af denne interaktion fuldt ud, men de indhentede oplysninger giver os mulighed for at konkludere, at en stigning i HIV-indikatorer i plasma er mulig ved kombination af disse lægemidler. Derfor er det nødvendigt regelmæssigt at overvåge HIV-RNA-værdier i plasma, når lægemidlet kombineres med zidovudin eller stavudin. Hvis deres niveau stiger, er det nødvendigt at justere betingelserne for den komplekse behandling.

Ribavirin kan øge niveauet af fosforylerede metabolitter af purinnukleosider, hvilket øger sandsynligheden for at udvikle mælkesyreformen af acidose forårsaget af purinnukleosider (såsom didanosin eller abacavir osv.).

Da lægemidlet udskilles langsomt, kan det have potentiale til at interagere med andre lægemidler i mindst de næste 2 måneder.

In vitro-tests har vist, at Rebetol ikke har nogen effekt på hæmoprotein P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Opbevaringsforhold

Rebetol bør opbevares under normale forhold for lægemidler. Temperaturen bør ikke være højere end 30 °C.

Holdbarhed

Rebetol kan bruges i 2 år fra lægemidlets udgivelsesdato.

Anmeldelser

Der er ret begrænset information om brugen af Rebetol - på grund af lægemidlets specificitet. Derfor er det umuligt at få fuldstændige oplysninger om dets fordele og ulemper. Det lille antal anmeldelser, der er tilgængelige på internettet, gør det klart, at lægemidlet er yderst effektivt, men samtidig er det ret farligt, fordi det har mange bivirkninger.