Rasilez

Rasilez er et reninhæmmende lægemiddel.

[ 1 ]

Indikationer Rasileza

Bruges til at reducere blodtrykket i forbindelse med udvikling af hypertension.

Udgivelsesformular

Udgives i tabletter; 7 stk. pr. blister. I en separat pakke er der 2 eller 4 blisterplader. Den kan også udgives med 14 tabletter pr. blister; i dette tilfælde lægges 1 eller 2 sådanne blisterplader i pakken.

Rasilez nst

Rasilez NST er et lægemiddel, der virker på RAS. Lægemidlet kombineres med hydrochlorthiazid.

Det bruges til at behandle primær hypertension hos personer med utilstrækkelig blodtrykskontrol (ved monoterapi med aliskiren eller hydrochlorthiazid) eller hos personer med tilstrækkelig blodtrykskontrol (ved brug af hydrochlorthiazid sammen med aliskiren, som tages i kombination – i doser svarende til dem, der observeres med kombinationslægemidlet).

Farmakodynamik

Aliskiren er en potent ikke-peptidisk human reninhæmmer (direkte selektivt middel med potent virkning).

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer det aktive stof aliskiren RAA-systemet øjeblikkeligt i dets aktiveringsøjeblik. Dette sker ved at blokere processen med at omdanne grundstoffet angiotensinogen til angiotensin I, og samtidig reduceres indikatorerne for angiotensin I såvel som II.

Andre lægemidler, der hæmmer RAAS-funktionen (såsom ACE-hæmmere og angiotensin II-blokkere), forårsager en kompenserende stigning i plasmareninaktiviteten. Aliskiren reducerer derimod aktiviteten af dette enzym hos personer med forhøjet blodtryk (med ca. 50-80%). En lignende effekt blev observeret i tilfælde af kombineret brug af aliskiren og andre antihypertensive lægemidler. Den medicinske betydning af en sådan forskel i effekten på plasmareninaktiviteten er endnu ikke fastlagt.

Farmakokinetik

Efter administration af lægemidlet absorberes aliskiren med et maksimalt niveau, der nås efter 1-3 timer. Stoffets biotilgængelighed er cirka 2-3 %. Det skal tages i betragtning, at for fedtholdig mad reducerer maksimalt niveau med 85 % og AUC med 70 %.

Steady-state plasmaniveauer observeres 5-7 dage efter en enkelt daglig dosis. Steady-state-værdierne for Rasilez er cirka dobbelt så høje som dem, der opnås efter den første dosis.

Prækliniske tests har vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-glykoprotein) er det primære effluxsystem involveret i intestinal absorption og biliær elimination af aliskiren.

Efter tabletadministration er det gennemsnitlige fordelingsvolumen (steady-state-værdi) cirka 135 l, hvilket indikerer, at lægemidlets aktive bestanddel er godt fordelt i det ekstravaskulære miljø.

Syntesen af komponenten med plasmaprotein er ret moderat (ca. 47-51%). Koncentrationsindikatorer påvirker den ikke.

Halveringstiden er cirka 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles for det meste uændret i fæces (78%). Omkring 1,4% af den samlede lægemiddeldosis metaboliseres (CYP3A4-enzymet er ansvarligt for dette). Efter oral administration findes 0,6% af dosis i urinen. Den gennemsnitlige clearance-hastighed ved intravenøs injektion er cirka 9 l/time.

Eksponeringsparametrene for aliskiren stiger mere end proportionalt med stigende dosis. I enkeltdosisintervallet på 75-600 mg resulterede en fordobling af dosis i stigninger i peakniveau og AUC (henholdsvis 2,6 og 2,3 gange).

Lægemidlets ikke-linearitet ved steady-state-parametre kan være endnu mere udtalt. Det var ikke muligt at fastslå den mekanisme, der forårsager afvigelser i lægemidlets linearitet. Årsagen kan være mætning af bærere på absorptionsstedet eller den hepatobiliære udskillelsesvej.

Dosering og indgivelse

Det anbefales at tage 150 mg af lægemidlet én gang dagligt. Personer, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt, må øge dosis til en enkelt dosis på 300 mg pr. dag.

Den hypotensive effekt af lægemidlet udvikler sig inden for 2 uger (ca. 85-90%) fra starten af indtagelsen af lægemidlet i en enkelt dosis på 150 mg.

Rasilez kan også tages i kombination med andre antihypertensive lægemidler (de eneste undtagelser er ACE-hæmmere samt angiotensin II-receptorblokkere (ARB'er) hos personer med diabetes mellitus eller med nyreproblemer (SCF-tiden er <60 ml/minut/1,73 m2 ⁾.

Det anbefales at tage medicinen sammen med let mad. Det er også tilrådeligt at tage tabletterne på samme tidspunkt hver dag. Under behandlingen med Rasilez er det nødvendigt at afstå fra at drikke grapefrugtjuice.

[ 2 ]

Brug Rasileza under graviditet

Der er ingen information om brugen af stoffet hos gravide kvinder. Rasilez havde ingen teratogen effekt ved dyreforsøg. Andre lægemidler, der har en direkte effekt på RAAS-funktionen, har forårsaget udvikling af alvorlige medfødte misdannelser samt død hos nyfødte.

Ligesom andre lægemidler, der direkte påvirker RAAS, bør Rasilez ikke anvendes under graviditetsplanlægning eller i 1. trimester. Det er også kontraindiceret i 2. og 3. trimester. Når man ordinerer lægemidler fra ovenstående gruppe, er det nødvendigt at advare dem, der planlægger en graviditet, om den mulige risiko for komplikationer ved brug af lægemidlet under graviditet. Det er nødvendigt at seponere lægemidlet, hvis der opdages graviditet under behandlingen.

Der er ingen information om, hvorvidt aliskiren kommer ind i modermælk, derfor er det forbudt at tage lægemidlet under amning.

Kontraindikationer

De vigtigste kontraindikationer er:

• overfølsomhed over for lægemidlets aktive bestanddel eller et af dets yderligere elementer;
• historie med angioødem som følge af brugen af aliskiren;
• idiopatisk eller arvelig form af Quinckes ødem;
• kombination af aliskiren med itraconazol eller cyclosporin (de er yderst effektive hæmmere af P-gp-elementet), såvel som andre potente hæmmere af P-gp-komponenten (for eksempel med kinidin);
• kombination af lægemidlet med lægemidler, der blokerer angiotensinledere eller med ACE-hæmmere - til personer med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (SCF <60 ml/minut/1,73 m2 ⁾;
• spædbørn under 2 år.

Bivirkninger Rasileza

Brug af lægemidlet kan forårsage forekomst af visse bivirkninger:

• immunreaktioner: anafylaktiske reaktioner og tegn på overfølsomhed forekommer lejlighedsvis;
• balance og høreorganer: svimmelhed kan undertiden forekomme;
• forstyrrelser i hjertets funktion: svimmelhed observeres ofte; perifert ødem og takykardi forekommer sjældnere;
• reaktioner i det vaskulære system: et fald i trykket observeres lejlighedsvis;
• åndedrætssystem: hoste kan forekomme;
• Mave-tarmlidelser: diarré forekommer ofte. Opkastning eller kvalme kan forekomme;
• reaktioner i lever- og galdevejssystemet: leverdysfunktion kan forekomme, såvel som hepatitis, gulsot eller leversvigt;
• subkutane lag, såvel som hud: lejlighedsvis udvikles hudmanifestationer, herunder Stevens-Johnson eller Lyell syndrom, kløe og udslæt, samt urticaria, og derudover manifestationer i mundslimhinden. Nogle gange udvikles erytem eller Quinckes ødem;
• reaktioner i bindevæv og muskuloskeletalsystem: ledsmerter forekommer ofte;
• urinveje og nyrer: lejlighedsvis udvikles nyredysfunktion eller akut nyresvigt;
• Laboratorietestresultater: hyperkaliæmi observeres oftest. Mere sjældent stiger niveauet af leverenzymer. I sjældne tilfælde ses et fald i hæmoglobin- eller hæmatokritniveauer og derudover en stigning i kreatininniveauer i blodet.

Overdosis

Der er begrænset information om overdosis af lægemidler. Det kan antages, at det mest sandsynlige resultat af en overdosis er et fald i blodtrykket, hvilket skyldes aliskirens hypotensive egenskaber. Hvis der udvikles symptomatisk trykreduktion, bør der gives understøttende behandling.

Interaktioner med andre lægemidler

Kliniske forsøg har vist, at lægemidlet ikke har nogen farmakokinetisk interaktion med følgende stoffer: celecoxib med acenocoumarol, samt allopurinol og atenolol med pioglitazon og hydrochlorthiazid med isosorbid-5-mononitrat.

Visse lægemidler i kombination med aliskiren kan ændre dets peakniveau (med 20-30%) eller AUC. Blandt disse er metformin (sænker peakværdien med 28%), amlodipin (sænker med 29%) og cimetidin (øger med 19%).

Kombination med atorvastatin resulterede i en 50% stigning i peakværdier og AUC for lægemidlet. Rasilez har ingen signifikant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af metformin, atorvastatin og amlodipin. Som følge heraf er dosisjustering ikke nødvendig, når disse lægemidler kombineres med aliskiren.

Indtagelse sammen med Rasilez kan reducere biotilgængeligheden af stoffet digoxin en smule.

Foreløbige data tyder på, at irbesartan kan reducere lægemidlets peak- og AUC-værdier.

Interaktion med CYP450-elementet.

Det aktive stof hæmmer ikke CYP450-isoenzymer (også CYP1A2 med 2C8, samt 2C9 og 2C19 med 2D6, 2E1 med 3A). Derudover inducerer det ikke CYP3A4-elementet. Derfor er der ingen grund til at forvente, at aliskiren vil påvirke AUC af lægemidler, der induceres, hæmmes eller metaboliseres af disse enzymer.

Aliskiren metaboliseres minimalt af enzymerne i hæmoproteinet P450, derfor forventes der ikke udvikling af interaktioner efter hæmning eller stimulering af CYP450-isoenzymer. Hæmmere af CYP3A4-elementet påvirker dog ofte P-gp. Dette gør det muligt at forvente en stigning i aliskirens AUC i perioden med kombineret brug med hæmmere af CYP3A4-elementet, som bremser virkningen af P-gp.

Interaktion med P-gp-elementet.

Prækliniske test har vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det primære effluxsystem involveret i intestinal absorption og biliær elimination af aliskiren. Kliniske test har vist, at rifampicin (en P-gp-induktor) reducerer aliskirens biotilgængelighed med cirka 50 %. Andre P-gp-induktorer (såsom perikon) kan også reducere lægemidlets biotilgængelighed.

Selvom sådanne studier ikke er blevet udført med aliskiren, er det kendt, at P-gp-komponenten også spiller en vigtig rolle i vævsoptagelsen af en række forskellige substrater, og at stoffer, der hæmmer P-gp, kan øge væv-til-plasma-forholdet. Dette gør det muligt for hæmmere af P-gp-komponenten at have en større effekt på vævsniveauer af lægemidler (øge dem) end på plasmaværdier. Potentialet for lægemiddelinteraktioner på P-gp-stedet vil sandsynligvis afhænge af niveauet af hæmning af denne transportør.

Substrater eller lægemidler, der hæmmer P-gp (med svag effekt).

Der blev ikke observeret signifikante interaktioner med digoxin, cimetidin, amlodipin eller atenolol. Efter kombination med atorvastatin (80 mg) steg steady-state peak- og AUC-værdierne for aliskiren (300 mg) med 50%. Dyreforsøg har vist, at P-gp er den primære faktor for Rasilez' biotilgængelighed.

Lægemidler med moderat hæmmende effekt på P-gp.

Kombinationen af lægemidlet (i en dosis på 300 mg) med ketoconazol (i en dosis på 200 mg) eller verapamil (i en dosis på 240 mg) forårsagede en stigning i dets peak plasmaværdier (med 97%) og AUC (med 76%). Det forventes, at plasmaværdierne for aliskiren i kombination med verapamil eller ketoconazol vil ændre sig i samme interval som ved brug af en dobbelt dosis Rasilez. Kliniske forsøg har vist, at aliskiren i doser op til 600 mg (dobbelt så meget som den anbefalede værdi) blev tolereret uden bivirkninger.

Prækliniske forsøg har vist, at kombinationen af lægemidlet med ketoconazol øger absorptionen af aliskiren fra mave-tarmkanalen og svækker også stoffets udskillelse via galden. Det forventes dog, at brugen af P-gp-hæmmere bidrager mere til en stigning i stoffets koncentration i vævet end i plasma. I denne henseende er det nødvendigt at kombinere lægemidlet omhyggeligt med ketoconazol eller andre P-gp-hæmmere (med moderat effekt) - såsom telithromycin, amiodaron, samt erythromycin med clarithromycin.

P-gp-hæmmere (potente).

Interaktionstests med enkeltdosis hos frivillige viste, at ciclosporin (200 og 600 mg) øgede peak aliskiren-niveauerne (75 mg) med cirka 2,5 gange og AUC med cirka 5 gange. Stigninger kan også forekomme med højere doser aliskiren.

Itraconazol i en dosis på 100 mg øgede peak-lægemiddelværdierne (ved en dosis på 150 mg) med 5,8 gange, såvel som dets AUC-niveau (med 6,5 gange) hos frivillige. På grund af dette er det forbudt at tage Rasilez i kombination med potente P-gp-hæmmere.

Hæmmere af polypeptidorganiske aniontransportører.

Prækliniske tests tyder på, at aliskiren er et substrat for TPOA, hvilket antyder potentiale for interaktioner med TPOA-hæmmere, når disse lægemidler kombineres.

Torasemid med furosemid.

Kombineret oral administration af furosemid og aliskiren påvirker ikke sidstnævntes farmakokinetiske egenskaber, men furosemids virkning svækkes med cirka 20-30% (der er ikke udført undersøgelser af aliskirens virkning på furosemid administreret intravenøst eller intramuskulært).

Når furosemid (60 mg dagligt) blev administreret flere gange i kombination med aliskiren (300 mg dagligt) til patienter med hjertesvigt, blev natriumudskillelsen i urinen og urinvolumen reduceret i de første 4 timer (med henholdsvis 31 % og 24 %) sammenlignet med situationer, hvor furosemid alene blev anvendt. Den gennemsnitlige vægt af patienter, der tog aliskiren (300 mg) sammen med furosemid, var højere end af patienter, der tog furosemid alene (84,6/83,4 kg).

Ved brug af lægemidlet i en dosis på 150 mg var der ubetydelige ændringer i furosemids effekt og farmakokinetiske parametre.

Der findes ingen information i de eksisterende kliniske data om kombinationen af aliskiren og torasemid i høje doser. Det er kendt, at udskillelsen af torasemid gennem nyrerne sker med indirekte deltagelse af organiske aniontransportører. Minimale doser af aliskiren udskilles gennem nyrerne, og kun 0,6% af dosis af stoffet kan observeres i urinen ved oral indtagelse af lægemidlet. Da det imidlertid har vist sig, at aliskiren er et substrat for det organiske aniontransportørpolypeptid 1A2 (OATP1A2), er et fald i plasmaniveauet af torasemid under påvirkning af aliskiren potentielt muligt (det påvirker absorptionsprocessen).

Hos patienter, der tager aliskiren sammen med torasemid eller furosemid (oralt), bør virkningerne af disse midler overvåges nøje ved behandlingsstart eller ved justering af doserne af ovennævnte lægemidler. Dette er nødvendigt for at undgå ændringer i interstitielvæskevolumen og mulig volumenoverbelastning.

Brug i kombination med NSAID'er.

Som ved brug af andre lægemidler, der påvirker RAS-funktionen, kan aliskirens hypotensive egenskaber svækkes ved brug af NSAID'er.

Hos nogle personer med nyreproblemer (ældre patienter, dehydrering) kan kombinationen af sådanne lægemidler bidrage til en efterfølgende forværring af nyrefunktionen (for eksempel akut nyresvigt; denne patologi er ofte reversibel). Som følge heraf skal disse lægemidler kombineres med forsigtighed (især hos ældre).

Lægemidler, der påvirker serumkaliumniveauer.

Når Rasilez anvendes samtidig med midler som kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende calcium og andre stoffer, der kan påvirke kaliumniveauet (f.eks. heparin), kan kaliumniveauet stige. Hvis sådan behandling er nødvendig, bør den udføres med stor forsigtighed.

Med dobbelt blokade af RAAS-funktionen med ARB'er, aliskiren eller ACE-hæmmere.

Resultater af kliniske forsøg har vist, at dobbelt blokade af RAAS-funktionen ved at kombinere aliskiren med ARB'er eller ACE-hæmmere øger forekomsten af bivirkninger (såsom slagtilfælde, hypotension, nedsat nyrefunktion (f.eks. akut nyresvigt) og hyperkaliæmi) sammenlignet med monoterapi med ARB'er alene.

[ 3 ], [ 4 ]

Opbevaringsforhold

Rasilez skal opbevares et sted, hvor fugt ikke kan trænge ind, og desuden utilgængeligt for børn. Temperaturværdier - maksimalt 30 °C.

[ 5 ]

Holdbarhed

Rasilez kan anvendes i en periode på 2 år fra lægemidlets fremstillingsdato.