Paclitaxel

Paclitaxel er et lægemiddel med antitumoregenskaber, der er fremstillet semisyntetisk af naturlige råmaterialer fra Taxus baccata, takstræet - et rødt træ fra taksfamilien.

Dets primære anvendelsesområde er inden for de lægemidler, der ordineres til kemoterapi til patienter med onkologiske sygdomme. Dette antitumormiddel er inkluderet i behandlingsregimer for ondartede læsioner i lunger, larynx, slimhinder i nasopharynx og mundhulen, brystkræft, ovarieonkologi osv.

Dette lægemiddel, som er en potent mitotisk hæmmer, har en stimulerende effekt på de processer, hvor dimere tubulinmolekyler er involveret i dannelsen af mikrotubuli. Brugen af Paclitaxel hjælper også med at stabilisere deres struktur og fører til et fald i hastigheden af dynamisk reorganisering i interfasestadiet, hvilket forårsager en forstyrrelse af den cellulære miotiske funktion. Som følge af dets anvendelse induceres forekomsten af unormale klynger skabt af mikrotubuli gennem hele cellernes livscyklus, og derudover dannes flere stellatklynger af mikrotubuli under mitose.

Yderligere udvikling er i gang med nye regimer og kombinatoriske funktioner til administration af dette lægemiddel, hvilket er meget lovende med hensyn til at sikre høj individualisering af kemoterapi baseret på molekylær genetisk typning af tumorformationer.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikationer Paclitaxel

Indikationer for brugen af Paclitaxel bestemmes af dets høje grad af effektivitet som et lægemiddel blandt dem, der anvendes til behandling af alle former for onkologi.

Det er derfor tilrådeligt at bruge det ved kræft i æggestokkene. I dette tilfælde indgår lægemidlet i førstelinjebehandlingen ved en udbredt form af denne maligne læsion eller ved en resterende tumordannelse på højst 1 centimeter. Derudover anvendes kombinationen af paclitaxel og cisplatin efter laparotomi. Ved kræft i æggestokkene ved andenlinjebehandling anvendes lægemidlet i nærvær af metastaser og utilstrækkelig opnået terapeutisk effekt produceret ved standard terapeutiske foranstaltninger.

Indikation for brug af Paclitaxel kan være tilstedeværelsen af brystkræft. Primært når der er læsioner i lymfeknuderne efter afslutningen af adjuverende behandling, standard kombinationsbehandling; hvis sygdommen har recidiveret inden for en periode på seks måneder fra det øjeblik, hvor adjuverende behandling blev påbegyndt. Som andenlinjebehandling - ved metastatiske fænomener af brystkræft, i tilfælde af at de vedtagne standard terapeutiske foranstaltninger har vist sig utilstrækkelige.

Desuden er begrundelsen for at inkludere dette lægemiddel i behandlingsregimet som andenlinjebehandling manglen på den ønskede effekt af liposomal antracyklinbehandling i forbindelse med Kaposis sarkom ved AIDS.

Paclitaxel er også indiceret til behandling af ikke-småcellet lungekræft som førstelinjebehandling. Her er cystoplatin inkluderet i kombinationen. Men lægemidlet ordineres kun til de patienter, der ikke skal gennemgå kirurgisk behandling, og røntgenbehandling er ikke planlagt.

Andre tilfælde, hvor brugen af Paclitaxel kan være berettiget, omfatter pladecellekræft i nakken og hovedet, overgangscelleblærekræft, maligne tumorer i spiserøret og leukæmi.

Baseret på ovenstående bliver det således tydeligt, at indikationerne for brugen af Paclitaxel dækker et betydeligt antal tilfælde af onkologiske sygdomme. I hver af dem udviser lægemidlet en eller anden, men som regel en ret høj grad af effektivitet som en del af kompleks kræftbehandling.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Udgivelsesformular

Paclitaxel fås i form af et koncentrat, der bruges til at fremstille en opløsning til efterfølgende administration ved intravenøs infusion.

1 milliliter af lægemidlet indeholder 6 milligram paclitaxel. Ud over denne primære aktive ingrediens indeholder sammensætningen forskellige hjælpestoffer: nitrogen, vandfri ethanol, renset macrogolglycerolricinoleat.

Koncentratet er indeholdt i en flaske lavet af transparent hydrolytisk glas klasse I. Flaskens kapacitet kan variere og er henholdsvis 5 eller 16,7 milliliter. Proppen på flasken er lavet af bromobutyl, hvorpå en aluminiumskal er rullet for at danne en hætte med et polypropylenlåg.

Flasken er placeret i en papkasse, hvor producenten også lægger et foldet ark med en brugsanvisning til lægemidlet Paclitaxel. Hvad angår antallet af flasker i en sådan pakke, skal det bemærkes, at det også varierer i en bestemt variant. Så hvis du åbner æsken, finder du kun en enkelt 30-milligram flaske, der indeholder 5 ml af lægemidlet, eller i en større pakke kan der være 10 flasker med lignende kapacitet. En mulighed tilbydes også som 1 flaske pr. 100 mg - henholdsvis 16,7 milliliter. Behandlingsregimet, hvor Paclitaxel anvendes, den ordinerede dosis og brugshyppigheden kan være forskellig og strengt individuelt for hver specifik patient, hvilket gør den ene eller anden form for frigivelse af lægemidlet mest bekvem.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodynamik

Paclitaxels farmakodynamik manifesterer sig i lægemidlets antitumorfarmakologiske virkning. Dets anvendelse frembringer en effekt af at hæmme mitoseprocesser og har også en cytotoksisk effekt. Ved at trænge ind i specifikke forbindelser med beta-tubulin-mikrotubuli forårsager det forstyrrelser i depolymerisationen af dette protein, hvilket er af afgørende betydning.

Paclitaxels effekt er at undertrykke den normale dynamiske reorganisering af mikrotubulusnetværket. Dette er kritisk, når der opstår interfase, og uden hvilket cellerne ikke kan fungere under mitosen.

Et karakteristisk træk ved lægemidlets farmakologi er også, at det fører til dannelsen af flere centrioler i mitosefasen. Paclitaxel fremmer dannelsen af unormale bundter af mikrotubuli gennem hele cellecyklussen, og under mitosen danner de klynger, der ligner stjerner i deres udseende - asters.

Paclitaxels farmakodynamik er også karakteriseret ved undertrykkelse af hæmatopoietiske processer i knoglemarven. Derudover, som det fremgår af resultaterne af eksperimentelle undersøgelser, har lægemidlet embryotoksiske egenskaber og kan føre til et fald i reproduktionsfunktionen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetik

Essensen af de processer, der karakteriserer Paclitaxels farmakokinetik, er som følger.

Som følge af intravenøs administration af lægemidlet begynder dets koncentration i blodplasmaet at falde på en måde, der er i overensstemmelse med bifasisk kinetik.

For at bestemme Paclitaxels specifikke farmakokinetiske egenskaber blev der udført undersøgelser af processer, der forekom 3 og 24 timer efter administration. De anvendte doser var henholdsvis 135 og 175 milligram pr. kvadratmeter. Baseret på de opnåede resultater kunne det fastslås, at med en stigning i den dosis, hvormed infusionen blev udført, efter mere end 3 timer, blev lægemidlets farmakokinetik ikke-lineær. En stigning på 30 procent i dosis, dvs. fra 135 til 175 mg/m², resulterede i en stigning i Cmax på 75 procent og AUC på 81.

Som det også blev konstateret, forårsager gentagne behandlingsforløb ikke en tendens til en kumulativ effekt i forbindelse med indtagelse af lægemidlet.

Derudover blev det konstateret, at Paclitaxel binder sig til proteiner med 89-98 procent.

Paclitaxels farmakokinetik er ikke tilstrækkeligt undersøgt til dato. Tilgængelige data tyder kun på, at det biotransformeres i leveren, hvilket resulterer i dannelsen af hydroxylerede metabolitter. Lægemidlet forlader kroppen med galdeudskillelse.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dosering og indgivelse

Administrationsmetoden og doseringen af Paclitaxel er reguleret af en række praktiske retningslinjer, der skal følges ved håndtering af dette lægemiddel.

Det skal bemærkes, at behandlingsfasen, hvor den direkte administration begynder, bør forudgås af en vis forberedelsesperiode, hvor hver patient uden undtagelse, der får ordineret Paclitaxel, skal gennemgå præmedicinering. Dens kerne er, at for at forhindre en alvorlig overfølsomhedsreaktion anvendes antihistaminer og glukokortikosteroidlægemidler, antagonister af H2-histaminreceptorer. Et eksempel på dette er, at dexamethason administreres i en dosis på 20 milligram fra 12 til 6 timer før infusionen. Et alternativ til dexamethason kan være diphenhydramin (50 mg) eller et andet lægemiddel med en lignende effekt. Og også fra 30 minutter til en time - intravenøs ranitidin 50 mg eller cimetidin i en mængde på 300 milligram.

Infusionsopløsningen tilberedes inden den faktiske start af Paclitaxel-administrationen.

Til dette formål kombineres koncentratet med en 0,9% natriumkloridopløsning. En 5% dextroseopløsning, dextrose i en opløsning med natriumklorid til injektioner, og derudover Ringer-opløsning med en 5% dextroseopløsning, hvis slutkoncentration skal være 0,3-1,2 mg/ml, er også tilladt i kombination med lægemidlet.

Paclitaxel administreres ved intravenøs infusion, hvor lægemidlet i en enkelt dosis på 135-175 mg/m2 skal trænge ind i kroppen over en periode på 3 til 24 timer. Hver kur adskilles fra den foregående med en pause på mindst 21 dage. Lægemidlet anvendes, indtil neutrofil- og blodtallet er mindst 1500/mcl og blodpladerne henholdsvis 100.000/mcl.

Behandling af Kaposis sarkom ved AIDS med dette lægemiddel sker ved administration af 100 mg/m2 over 3 timer med 14-dages pauser.

Administrationsmetoden og doseringen af dette antitumormiddel kan variere afhængigt af den enkelte patients sygehistorie, sygdommens art, stadium og sværhedsgrad samt faktorer for individuel tolerance over for komponenterne i Paclitaxel.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Brug Paclitaxel under graviditet

Brugen af Paclitaxel under graviditet bør give anledning til bekymring, i det mindste fordi lægemidlet, på trods af den dokumenterede effektivitet som et middel til at helbrede mange former for kræft, på nuværende tidspunkt ikke er fuldt undersøgt alle dets mekanismer i menneskekroppen. Og for en kvinde i en position, hvor hendes krop er særligt sårbar, får enhver trussel fra ydre påvirkninger en betydning opløftet i n'te potens. Det samme gælder for den fremtidige lille person, som hun er ansvarlig for.

Baseret på de eksisterende kriterier for vurdering af den mulige effekt på barnet under dets intrauterine udvikling (FDA) er denne medicin tildelt kategori D. Det betyder, at Paclitaxel, på trods af den bekræftede eksistens af en risiko for fosteret, kan være berettiget under en bestemt kombination af faktorer og omstændigheder. Lægemidlet ordineres kun, når spørgsmålet drejer sig om en gravid kvindes liv eller død, eller hvis der er stor sandsynlighed for, at de forventede positive ændringer for hende i mindst muligt omfang kan have negative konsekvenser for fosteret.

Da lægemidlet har eksperimentelt bekræftede føtaltoksiske og embryotoksiske egenskaber, er brugen af Paclitaxel under graviditet kun ordineret i særlige tilfælde. En kvinde bør under behandling med det anvende pålidelige præventionsmetoder, og under amning bør amning af barnet ophøre i hele behandlingsforløbet.

Kontraindikationer

Kontraindikationer for brugen af Paclitaxel kan først og fremmest skyldes individuel overfølsomhed over for både dette lægemiddel og de lægemidler, i hvis doseringsform der er tilstedeværelsen af macrogolglycerolricinoleat.

Paclitaxel er inkluderet på listen over lægemidler, der bør udelukkes fra behandlingsregimet for Kaposis sarkom, som kan forekomme ved AIDS, hvis det registrerede neutrofiltal under behandlingen ikke er større end 1000/μl.

En anden ting at bemærke vedrørende den oprindelige mængde neutrofiler er, at hvis de ikke når 1500/μl i solide tumorer, placerer denne kendsgerning lægemidlet i kategorien af uacceptabelt til brug i behandling.

Paclitaxel kan anvendes med alle mulige forholdsregler, hvis trombocytopenien er mindre end 100.000/μl. Hvis den kvantitative indikator er under den nedre grænse på 1500/μl, er lægemidlet definitivt kontraindiceret.

Det er forbudt i tilfælde af leversvigt, alvorlig hjerteiskæmi, arytmi og en historie med myokardieinfarkt for mindre end seks måneder siden.

Det anbefales også at afstå fra at bruge Paclitaxel under graviditet, amning og amning.

Der er også nogle tilfælde, der ikke er direkte kontraindikationer, men som kræver øget opmærksomhed under brug af Paclitaxel. Disse er kronisk hjertesvigt, angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelser. Dette omfatter også en række infektionssygdomme.

Ligesom enhver anden medicin har Paclitaxel sine styrker og svagheder, idet den udviser en aggressiv radikal effekt, hvilket er det, der adskiller mange af de lægemidler, der anvendes i anticancerbehandling. Men samtidig er prisen for den opnåede effektivitet ofte alle mulige negative bivirkninger. Derfor er der kontraindikationer for brugen af Paclitaxel og særlige instruktioner, der har til formål at forebygge og reducere muligheden for alle mulige ledsagende negative fænomener.

[ 21 ], [ 22 ]

Bivirkninger Paclitaxel

Hyppigheden og sværhedsgraden af paclitaxels bivirkninger bestemmes i høj grad af, at de er dosisafhængige.

I de første timer efter administration af lægemidlet kan der udvikles en allergisk reaktion, såsom bronkospasme, nedsat blodtryk, rødmen i ansigtet, brystsmerter og hududslæt.

De organer i menneskekroppen, der deltager i processer relateret til udførelsen af den hæmatopoietiske funktion, kan vise deres specifikke reaktion på brugen af lægemidlet i form af udvikling af anæmi, trombocytopeni og neutropeni. Hovedfaktoren, der gør det nødvendigt at begrænse dosisstigningen, er, at brugen af øgede doser undertrykker knoglemarvsfunktionen, som med sin toksiske virkning især påvirker den granulocytiske kim. Niveauet af neutrofiler når sit laveste punkt i perioden fra den 8. til den 11. dag, med efterfølgende normalisering efter en tre ugers periode.

Karakteristiske symptomer under behandling med Paclitaxel er forbundet med det kardiovaskulære system. Bivirkninger viser sig som ugunstige dynamikker i ændringer i arterielt tryk, primært med en tendens til fald. I sjældne tilfælde ses en stigning i blodtrykket. Resultatet af lægemiddeladministration kan være forekomst af øget hjertefrekvens, bradykardi, fænomenet atrioventrikulær blokade, udvikling af vaskulær trombose og tromboflebitis. Ændringer i hjertefrekvensindikatorerne på elektrokardiogrammet ses.

På grund af lægemidlets aktive virkning i kroppen angribes centralnervesystemet af det. Dette forekommer hovedsageligt som paræstesi. I sjældne tilfælde ses tilfælde af anfald af grand mal-typen, udvikling af ataksi, encefalopati, synshandicap og autonom neuropati. Sidstnævnte forårsager ofte paralytisk tarmobstruktion og ortostatisk hypotension.

Paclitaxel kan have en negativ indvirkning på leverfunktionen, hvilket resulterer i forhøjede serumlevertransaminaser (primært ASAT), alkalisk fosfatase og bilirubin. Hepatisk encefalopati og hepatonekrose kan forekomme.

Åndedrætssystemet reagerer på lægemidlets virkning med lungefibrose, interstitiel lungebetændelse og forekomst af lungeemboli. Når Paclitaxel anvendes samtidig med strålebehandling, er der en øget risiko for udvikling af strålepneumonitis.

De resulterende dysfunktioner i fordøjelsessystemet afspejles i forekomsten af kvalme, opkastning, diarré, forstoppelse og udvikling af anoreksi.

Det muskuloskeletale system kan også blive påvirket af bivirkninger, som manifesterer sig i muskelsmerter og ledsmerter.

Bivirkninger af Paclitaxel kan påvirke forskellige organer og systemer i kroppen og have ret alvorlige konsekvenser. Derfor er det meget vigtigt, at lægemidlet anvendes under lægeligt tilsyn og med omhyggelig overholdelse af en omhyggeligt udvalgt dosis, hvilket vil føre til det størst mulige positive resultat og samtidig have den mindst negative indvirkning på patientens tilstand.

Overdosis

For at bestemme det optimale regime og de nødvendige doser af Paclitaxel for hver specifik patient anvendes information i særlig medicinsk referencelitteratur. Den medicinske specialists opgave i denne henseende er at vælge den mindst mulige dosis, hvilket bidrager til at opnå positive fremskridt i helingen og samtidig forhindre forekomsten af negative konsekvenser, der kan opstå, hvis den nødvendige optimale mængde af lægemidlet overskrides.

I tilfælde af administration af urimeligt høje doser er en overdosis karakteriseret ved en bestemt liste over symptomatiske manifestationer.

Når lægemidlet kommer ind i menneskekroppen i store mængder, forårsager det et signifikant fald i aktiviteten af processer forbundet med knoglemarvens hæmatopoietiske funktion.

Centralnervesystemet påvirkes også, og dets reaktion er udviklingen af perifer neuropati.

Forekomsten af mucositis observeres, hvor inflammatoriske processer udvikler sig i slimhinderne i forskellige indre organer, og deres sårdannelse forekommer også.

For at undgå sådanne negative konsekvenser af overdosis bør patientens tilstand konstant overvåges af en læge gennem hele behandlingsperioden, hvor Paclitaxel anvendes. Der skal lægges særlig vægt på antallet af neutrofiler i blodet. Hvis deres værdier er lavere end 500/mm3 i mere end en uge, eller hvis perifer neutropeni er alvorlig, bør efterfølgende kure udføres med en 20% dosisreduktion.

Overdosis af Paclitaxel kræver ingen specifik behandling, al behandling er symptomatisk. Der findes i øjeblikket ingen modgift mod lægemidlet.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Baseret på studier af interaktionen mellem Paclitaxel og andre lægemidler kan det konstateres, at når Paclitaxel og cisplatin administreres efter hinanden, er den myelotoksiske effekt mere udtalt, når de infunderes i rækkefølge - først cisplatin, efterfulgt af Paclitaxel. Sidstnævntes samlede clearance i denne henseende udviste et fald på cirka 20% i gennemsnitsværdierne.

Når cimetidin blev administreret før lægemiddelinfusion, var den gennemsnitlige totale paclitaxel-clearance uændret.

In vivo- og in vitro-data kan indikere, at Paclitaxels metaboliske processer undertrykkes i kombination med lægemidler, der hæmmer mikrosomal oxidation, nemlig: verapamil, diazepam, ketoconazol, quinidin, cyclosporin, cimetidin osv.

I tilfælde hvor brugen af lægemidlet ledsages af samtidig inklusion af dexamethason, ranitidin og diphenhydramin i behandlingsregimet, påvirker dette på ingen måde dets binding til proteiner i blodplasmaet.

Paclitaxels interaktioner med andre lægemidler kan, afhængigt af de dannede kombinationer, enten forstærke eller reducere sværhedsgraden af visse aspekter af dets anvendelse. I nogle tilfælde kan dette bidrage til at opnå en bedre terapeutisk effekt af lægemidlet, og i andre tilfælde føre til et fald i effektiviteten af dets anvendelse. Alle disse faktorer skal tages i betragtning ved udarbejdelsen af en rationel behandlingsplan.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Opbevaringsforhold

Lægemidlet er et potent lægemiddel, og derfor tilhører det ifølge kriterierne for særlige forhold, hvorunder lægemidler skal opbevares, gruppe B. Det betyder, at opbevaringsforholdene for Paclitaxel primært kræver særlige forholdsregler, og at det skal opbevares adskilt fra alle andre farmaceutiske produkter.

Det er umuligt at ignorere et så specifikt træk som det faktum, at nogle af komponenterne i Paclitaxel kan forårsage ekstraktion af di-2-hexylphthalat (DEHP) fra plastificerede beholdere lavet af polyvinylchlorid. Og jo længere lægemidlet opbevares i en sådan beholder, desto mere stiger dets koncentration i opløsningen, og følgelig udvaskes DEHP i stigende grad. Baseret på dette er det nødvendigt at anvende udstyr, der ikke bruger polyvinylchlorid, både til opbevaring og brug til administration af lægemidlet.

Opbevaringsbetingelserne for Paclitaxel er ellers stort set ikke meget forskellige fra de grundlæggende regler og principper, der skal følges ved håndtering af mange lægemidler. Dette vedrører primært behovet for at sikre den passende temperatur (i dette tilfælde 25 grader Celsius) og at udelukke lyseksponering. Det er også traditionelt at anbefale at opbevare lægemidler, hvor de ikke kan falde i hænderne på børn.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Holdbarhed

Lægemidlets holdbarhed er 2 år fra den fremstillingsdato, der er angivet på pakningen. Paclitaxel bør ikke anvendes efter udløbsdatoen.