Nexavar

Nexavar er et lægemiddel, der hæmmer spredningen af tumorceller.

Lægemidlet indeholder komponenten sorafenib, som bremser virkningen af en række enzymer fra kinase-underkategorien. Blandt disse er intracellulære kinaser, såvel som dem, der er placeret på celleoverfladen (BRAF og c-CRAF med FLT-3, og også KIT med VEGFR-1, -2 og -3, samt RET med PDGFR-β). Mange kinaser, hvis virkning bremses af sorafenib, er involveret i bevægelsen af signaler til neoplastiske celler, såvel som i processerne angiogenese og apoptose.

Indikationer Nexavara

Det bruges til behandling af udbredt nyrecellekarcinom. For eksempel ordineres lægemidlet i tilfælde af en progressiv form af sygdommen til personer, der ikke har fået hjælp af tidligere behandling med interferon-α eller IL-2.

Derudover anvendes det til hepatocellulært karcinom (som et lægemiddel af valg til denne patologi).

[ 1 ], [ 2 ]

Udgivelsesformular

Det terapeutiske middel frigives i tabletter - 28 stk. i en blisterpakning. Der er 4 pakker i en æske.

Farmakodynamik

I test blev det vist, at sorafenib hæmmer humant hepatocellulært carcinom, nyrecellecarcinom og nogle andre humane tumorxenografter i thymus-ablaterede mus.

Modeller af nyrecellekarcinom og leverkarcinom viser nedsat angiogenese i tumorvæv og øget apoptose i tumorceller. Leverkræftmodellen viste også nedsat signalering ind i tumorceller med sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Efter oral administration af sorafenib er biotilgængeligheden cirka 38-49 %. Halveringstiden er i intervallet 25-48 timer.

Efter gentagen administration af sorafenib i en 7-dages cyklus øges akkumuleringen af lægemidlet i kroppen med 2,5-7 gange (sammenlignet med en enkelt administration af tabletten). I løbet af en uges kontinuerlig brug af lægemidlet opnås et ligevægtsserumniveau af sorafenib (forholdet mellem Cmax og Cmin er mindre end 2).

Efter oral administration observeres Cmax-værdier for sorafenib efter 3 timer. Når det tages sammen med mad, der indeholder en moderat mængde fedt, forbliver lægemidlets biotilgængelighed næsten uændret, men når det administreres sammen med fedtholdig mad, falder den med 29% (sammenlignet med indtagelse på tom mave).

Administration af en dosis på over 0,4 g resulterer i en ikke-lineær stigning i serum Cmax og AUC (de opnåede værdier er lavere end dem, der forventes i tilfælde af lineær kinetik).

In vitro-test viste, at 99,5 % af sorafenib blev syntetiseret til protein.

Sorafenib-oxidation udføres i leveren af CYP3 A4-elementet. Samtidig sker glukuronidering af UGT1 A9. Det er nødvendigt at tage højde for, at lægemiddelkonjugaterne i mave-tarmkanalen nedbrydes ved bakteriel glukuronidasevirkning, hvorved den ukonjugerede aktive komponent reabsorberes (administration sammen med neomycin reducerer dannelsen af det ukonjugerede element i mave-tarmkanalen, hvorved lægemidlets gennemsnitlige biotilgængelighed falder med 54%).

Efter oral indgivelse af lægemiddelopløsningen (0,1 g dosis) blev ca. 96 % af stoffet udskilt inden for 14 dage (77 % gennem tarmene og 19 % gennem nyrerne i form af derivater). Cirka 51 % af lægemidlet udskilles uændret - kun gennem tarmene (ingen uændret komponent observeres i urinen).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dosering og indgivelse

Kun læger med erfaring i brugen af antitumormidler kan udføre behandling med lægemidlet.

Den daglige dosis er 0,8 g af medicinen (2 tabletter à 0,2 g, 2 gange dagligt). Medicinen bør ikke tages sammen med fedtrig mad. Tabletterne synkes hele og skylles med rigeligt vand.

Behandlingscyklussens varighed vælges af lægen under hensyntagen til tolerance og medicinsk effekt. Hvis der observeres stærke toksiske tegn, seponeres lægemidlet; i tilfælde af svage eller moderate negative manifestationer reduceres lægemidlets dosis, eller behandlingen seponeres i et stykke tid.

Om nødvendigt kan den daglige portion reduceres til 0,4 g, som er opdelt i 2 doser.

Under hensyntagen til sværhedsgraden af toksicitetsindikatoren ændres doseringen i henhold til følgende skemaer:

• 1. grad af epidermal toksicitet – behandlingen fortsætter uden dosisjustering af medicinen; yderligere symptomatiske stoffer ordineres;
• 2. grad (1. episode) - den daglige dosis af lægemidlet reduceres til 0,4 g, og symptomatiske foranstaltninger ordineres også. Hvis toksiske tegn forsvinder eller falder til 1. grad af toksicitet efter 28 dage, øges dosis til 0,8 g. Hvis der ikke er nogen effekt, stoppes behandlingen, indtil symptomerne forsvinder eller svækkes til 1. grad. Derefter genoptages behandlingen med en daglig dosis på 0,4 g (28-dages cyklus). Hvis der ikke er toksicitet eller 1. grad af toksicitet, øges dosis til 0,8 g;
• 2. grad (2/3. episode) – dosis ændres i henhold til den ordning, der anvendes i tilfælde af den 1. episode, men under genopretningsforløbet bør en dosis på 0,4 g anvendes i en ubestemt periode;
• Grad 2 (4. episode) – under hensyntagen til patientens tilstand og personlige respons på behandlingen bør sorafenib seponeres;
• Grad 3 (1. episode) – symptomatiske foranstaltninger træffes straks, og administration af sorafenib stoppes i 7+ dage (indtil tegn på toksicitet svækkes til grad 1 eller forsvinder helt). Derefter genoptages behandlingen med en dosis på 0,4 g (28 dages indtagelse), og senere, hvis toksiciteten ikke udvikler sig mere end grad 1 eller slet ikke optræder, øges dosis til 0,8 g;
• 3. grad (2. episode) – dosis ændres i det regime, der blev anvendt under den 1. episode, men under genoprettelsen af behandlingscyklussen tages den daglige dosis på 0,4 g inden for rammerne af en ubestemt periode;
• Grad 3 (3. episode) – fuldstændig seponering af Nexavar-behandling er påkrævet.

Personer med nedsat nyrefunktion eller risikofaktorer for nyresvigt bør have deres EBV-niveauer overvåget, mens de tager denne medicin.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Brug Nexavara under graviditet

Sorafenib forringede reproduktionsaktiviteten hos dyr (uanset deres køn) under testning.

Der er ikke udført tilstrækkelige test af lægemidlet under graviditet. Information fra dyreforsøg har vist signifikant reproduktionstoksicitet af lægemidlet - for eksempel kan Nexavar, når det gives til gravide kvinder, forårsage medfødte misdannelser hos fosteret eller dets intrauterine død.

Forsøg på rotter har vist, at sorafenib krydser placenta, hvilket tyder på, at lægemidlet kan hæmme angiogenese hos fosteret.

Under brug af sorafenib skal der anvendes pålidelig prævention. I betragtning af den mulige risiko bør graviditet ikke planlægges under behandlingen (kvinder i den fødedygtige alder bør informeres om lægemidlets toksiske virkning). Pålidelig prævention skal også anvendes i mindst 14 dage efter seponering af lægemidlet.

Under graviditet ordineres medicinen kun til strenge indikationer; beslutningen herom træffes af den behandlende læge.

Der er ingen information om udskillelse af lægemidlet i modermælk. I dyreforsøg blev det fundet, at uomdannet sorafenib og dets derivater udskilles i mælk.

Amning bør ophøre, når du bruger Nexavar.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• alvorlig overfølsomhed forbundet med sorafenib eller lægemidlets hjælpestoffer;
• administration til personer med pladecellekræft i lungerne, der behandles med carboplatin og paclitaxel.

Forsigtighed er påkrævet i tilfælde af sådanne overtrædelser:

• koronarsyndrom i den aktive fase eller en nylig historie med myokardieinfarkt (lægemidlets sikkerhed er ikke undersøgt i sådanne patientgrupper; en øget risiko for udvikling af myokardieiskæmi blev observeret hos frivillige);
• forlængelse af QT-intervallet, som har en anden karakter (for eksempel brug af lægemidler, der påvirker denne indikator, en medfødt lidelse eller patologier, hvor sådanne ændringer i EKG-aflæsninger observeres);
• alvorlig lever- og galdevejsdysfunktion (fordi sorafenib primært udskilles gennem leveren; der er ikke udført test på personer med sådanne lidelser).

[ 9 ], [ 10 ]

Bivirkninger Nexavara

Blandt de mest alvorlige bivirkninger ved sorafenib er: myokardieinfarkt eller iskæmi, hypertensiv krise, perforation i mave-tarmkanalen samt lægemiddelinduceret hepatitis og blødning.

Ofte førte brugen af lægemidlet til forekomsten af sådanne symptomer som tarmlidelser, alopeci, epidermale udslæt og LPS.

Under kliniske forsøg blev udviklingen af følgende negative symptomer bemærket:

• læsioner, der har en infektiøs eller invasiv form: folliculitis eller komplikationer forårsaget af infektion;
• forstyrrelser i blodfunktionen: neutro-, leukopeni, trombocyt- eller lymfopeni samt anæmi;
• problemer med centralnervesystemets funktion: depressive episoder, tinnitus, sensorisk polyneuropati, samt helbredelig leukoencefalopati af posterior karakter;
• lidelser, der påvirker det kardiovaskulære system: hjertesvigt, hypertensiv krise, iskæmi eller myokardieinfarkt, forlængelse af QT-intervallet og blødning (som påvirker mave-tarmkanalen eller hjernen);
• symptomer relateret til luftvejene: lungebetændelse eller lungebetændelse (også interstitiel), rhinoré, hæshed eller åndedrætsbesvær;
• mave-tarmlidelser: opkastning, stomatitis, tarmlidelser, GERD, tegn på dyspepsi og kvalme, samt perforationer i mave-tarmkanalen, gastritis, dysfagi eller pankreatitis;
• problemer med lever- og galdevejsfunktionen: gulsot, lægemiddelinduceret hepatitis, hyperbilirubinæmi, kolangitis eller kolecystitis;
• læsioner, der påvirker bevægeapparatet: muskelsmerter, rabdomyolyse eller ledsmerter;
• lidelser forbundet med det urogenitale system: gynækomasti, nyresvigt eller erektil dysfunktion;
• metaboliske forstyrrelser: anoreksi, hypokalcæmi eller -natriæmi, hypo- eller hypertyreose, dehydrering, forhøjede ALAT- eller AST-niveauer, samt lipase med amylase og alkalisk fosfatase, samt et fald i serumfosforværdier, ændringer i INR- eller protrombinniveauer;
• andre negative tegn: influenzalignende symptomer, vægtændring, øget træthed, smerter forskellige steder og svaghed;
• Allergisymptomer: anafylaksi, urticaria, angioødem og epidermale manifestationer (herunder kløe, eksem, alopeci, LPS, SJS, akne, pladecellecarcinom, erytem, TEN, strålingsdermatitis og leukocytoklastisk vaskulitis).

I tilfælde af behandlingsresistent stigning i blodtryksværdier under behandling med lægemidlet, kan det være nødvendigt at seponere det. Derudover kan seponering af Nexavar være nødvendig, hvis der opstår alvorlig blødning.

[ 11 ], [ 12 ]

Overdosis

Der blev udført tests med lægemidlet i en dosis på 0,8 g, taget to gange dagligt. I sådanne tilfælde blev der observeret epidermale symptomer og diarré hos individuelle patienter. Studier med højere doser blev ikke udført. Hvis der er mistanke om en overdosis hos en patient, er det nødvendigt at afbryde behandlingen og gennemføre et forløb med symptomatiske stoffer.

Der er i øjeblikket ingen information om specifik behandling i tilfælde af sorafenibforgiftning.

[ 16 ], [ 17 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Der skal udvises ekstrem forsigtighed ved administration af lægemidlet sammen med docetaxel eller irinotecan.

Stoffer, der inducerer virkningen af CYP3 A4, øger, når de kombineres med sorafenib, dets metaboliske processer og sænker serumniveauerne af det uændrede element. Nexavar bør kombineres med dexamethason, phenytoin og rifampicin, samt med perikon, phenobarbital og carbamazepin, med stor forsigtighed.

Ketoconazol påvirkede ikke AUC-niveauet for sorafenib, når de blev kombineret, i test. Når det administreres sammen med lægemidler, der hæmmer CYP3 A4-aktivitet, er sandsynligheden for ændringer i lægemidlets farmakokinetik ekstremt lav.

I tests havde lægemidlet ringe effekt på INR-niveauer hos personer, der bruger warfarin, men samtidig administration kræver omhyggelig overvågning af PT- og INR-niveauer.

Kombination af lægemidlet og carboplatin med paclitaxel forårsager en stigning i eksponeringsværdierne for disse stoffer. I tilfælde af en 3-dages pause i administrationen af sorafenib i perioden med carboplatin med paclitaxel blev der ikke observeret signifikante ændringer i farmakokinetikken af disse lægemidler. Det er nødvendigt at afbryde brugen af Nexavar i 3 dage, hvis paclitaxel med carboplatin er nødvendig.

Lægemidlet øger eksponeringsniveauet for capecitabin med 15-50% (men der er ingen information om den kliniske betydning af en sådan aktivitet).

Kombinationen med neomycin forårsager et fald i sorafenibs biotilgængelighed (på grund af effekten på lægemidlets metaboliske processer i leveren og tarmene, samt den gastrointestinale mikroflora).

[ 18 ], [ 19 ]

Opbevaringsforhold

Nexavar skal opbevares ved standardtemperaturer, utilgængeligt for små børn.

[ 20 ]

Holdbarhed

Nexavar kan anvendes inden for 36 måneder fra salgsdatoen for lægemidlet.

Ansøgning til børn

Brug af lægemidler i pædiatri er forbudt.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analoger

Analogerne til lægemidlet er Tyverb, Votrient, Sutent med Giotrif, Sprycel og Ibrance med Tafinlar, og derudover Imatero, Tasigna og Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]