Kolestase

Kolestase er stagnation og reduktion af galdestrømmen ind i tolvfingertarmen på grund af en forstyrrelse af dens udskillelse på grund af en patologisk proces i ethvert område fra hepatocytten til Vater's papilla. Langvarig kolestase fører til udvikling af biliær levercirrose over flere måneder eller år. Dannelsen af cirrose ledsages ikke af skarpe ændringer i det kliniske billede. Diagnosen af biliær cirrose er morfologisk og stilles i nærvær af regenererede lymfeknuder i leveren og tegn på cirrose som hepatisk encefalopati eller væskeretention i kroppen.

Funktionelt betyder kolestase et fald i den tubulære strøm af galde, hepatisk udskillelse af vand og organiske anioner (bilirubin, galdesyrer).

Morfologisk betyder kolestase ophobning af galde i hepatocytter og galdegange.

Klinisk set betyder kolestase tilbageholdelse i blodet af komponenter, der normalt udskilles i galden. Koncentrationen af galdesyrer i blodserumet stiger. Kliniske tegn omfatter kløe i huden (ikke altid), forhøjede niveauer af alkalisk fosfatase (galdevejsisoenzym) og GGT i serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsager til kolestase

Obstruktion af galdestrømmen kan forekomme på ethvert niveau, fra de intrahepatiske kanaler til Vater-ampullen. Årsager til intrahepatisk kolestase omfatter hepatitis, lægemiddeltoksicitet og alkoholisk leversygdom. Sjældnere årsager omfatter primær biliær cirrose, graviditetskolestase og metastatisk kræft.

Ekstrahepatiske årsager til kolestase omfatter galdesten i den fælles galdegang og kræft i bugspytkirtlen. Mindre almindelige årsager omfatter strikturer i den fælles galdegang (normalt relateret til tidligere operationer), galdegangskræft, pankreatitis, pseudocyste i bugspytkirtlen og skleroserende kolangitis.

Årsager til kolestase

[ 5 ], [ 6 ]

Hvordan udvikler kolestase sig?

Mekanismerne bag kolestase er komplekse, selv med mekanisk obstruktion. De patofysiologiske mekanismer afspejler fraværet af galdebestanddele (vigtigst af alt bilirubin, galdesalte og lipider) i tarmen og deres reabsorption, hvilket fører til deres indtrængen i den systemiske cirkulation. Afføringen er ofte misfarvet på grund af det lave indtag af bilirubin i tarmen. Fraværet af galdesalte kan føre til malabsorption, hvilket forårsager steatorrhea og mangel på fedtopløselige vitaminer (især A, K og D); vitamin K-mangel kan føre til nedsatte protrombinniveauer. Ved langvarig kolestase kan samtidig malabsorption af D-vitamin og calcium forårsage osteoporose eller osteomalaci.

Nedsat passage af bilirubin resulterer i blandet hyperbilirubinæmi. Noget konjugeret bilirubin overgår i urinen, hvilket giver den en mørk farve. Høje niveauer af galdesalte, der cirkulerer i blodet, kan være ansvarlige for kløe. Forhøjede kolesterol- og fosfolipidniveauer resulterer i hyperlipidæmi på trods af fedtmalabsorption (dette fremmes af øget syntese i leveren og nedsat esterificering af kolesterol i blodplasmaet); triglyceridniveauer ændrer sig ikke signifikant. Lipider cirkulerer i blodet som et specielt, atypisk lavdensitetslipoprotein kaldet lipoprotein X.

Patogenese af kolestase

Ikke-kolestatisk konjugeret hyperbilirubinæmi

Bilirubinstofskifteforstyrrelser, der forårsager konjugeret hyperbilirubinæmi uden kolestase, er asymptomatiske og uden komplikationer, bortset fra gulsot. I modsætning til ukonjugeret hyperbilirubinæmi ved Gilberts syndrom kan bilirubin forekomme i urinen. Aminotransferase- og alkalisk fosfataseniveauer forbliver inden for normale grænser. Ingen behandling er nødvendig.

Symptomer på kolestase

Dubin-Johnsons syndrom

Denne sjældne autosomale recessive lidelse resulterer i defekt udskillelse af bilirubin glucuronid. Sygdommen diagnosticeres normalt ved leverbiopsi; leveren er stærkt pigmenteret som følge af intracellulær ophobning af et melaninlignende stof, men leveren er ellers histologisk normal.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotorsyndrom

Dette er en sjælden lidelse, der har en klinisk præsentation, der ligner Dubin-Johnsons syndrom, men leverpigmentering observeres ikke, selvom andre subtile metaboliske forskelle er til stede.

Ukonjugeret hyperbilirubinæmi er en lidelse i bilirubinmetabolismen, der består af øget syntese eller nedsat konjugering.

Hæmolyse

Hæmolyse af røde blodlegemer er den mest almindelige og klinisk vigtige årsag til øget bilirubinsyntese. Selvom en sund lever kan binde overskydende bilirubin, kan hæmolyse føre til en ukontrolleret stigning i bilirubin. Men selv med omfattende hæmolyse når serumbilirubin sjældent værdier større end 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Hæmolyse forbundet med leversygdom kan dog forårsage betydelige stigninger i bilirubinniveauer; i disse tilfælde er den kanale udskillelse af galde også forringet, hvilket nogle gange fører til konjugeret hyperbilirubinæmi.

Gilberts syndrom

Gilberts syndrom menes at være en asymptomatisk lidelse med mild ukonjugeret hyperbilirubinæmi gennem hele livet; det kan forveksles med kronisk hepatitis eller andre leversygdomme. Gilberts syndrom forekommer hos 5% af befolkningen. Der er en familiehistorie, men et klart arvemønster er vanskeligt at fastslå.

Patogenesen omfatter et kompleks af komplekse forstyrrelser i bilirubinmetabolismen i leveren. I dette tilfælde er aktiviteten af glucuronyltransferase reduceret, dog ikke så signifikant som ved type II Crigler-Najjar syndrom. Mange patienter har også en let accelereret nedbrydning af røde blodlegemer, men dette forklarer ikke hyperbilirubinæmi. Leverens histologiske struktur er inden for normale grænser.

Gilberts syndrom opdages oftest tilfældigt hos unge voksne, når der findes forhøjede bilirubinniveauer, som typisk ligger mellem 2 og 5 mg/dl (34-86 µmol/l) og har tendens til at stige ved faste og stress.

Gilberts syndrom bør differentieres fra hepatitis ved at undersøge bilirubinfraktioner, som viser en overvægt af ukonjugeret bilirubin, normale leverfunktionstests og fravær af bilirubin i urinen. Fravær af anæmi og reticulocytose hjælper med at udelukke hæmolyse. Ingen specifik behandling er nødvendig.

Crigler-Najjar syndrom

Dette er et sjældent, arveligt syndrom, der skyldes mangel på enzymet glucuronyltransferase. Patienter med autosomal recessiv type I (komplet) sygdom har udtalt hyperbilirubinæmi. De dør normalt af kernicterus inden 1-årsalderen, men kan overleve til voksenalderen. Behandlingen omfatter ultraviolet bestråling og levertransplantation. Patienter med autosomal dominant type II (partiel) sygdom (som har variabel penetrans) har mindre alvorlig hyperbilirubinæmi [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. De overlever normalt til voksenalderen uden neurologisk svækkelse. Phenobarbital (1,5-2,0 mg/kg oralt 3 gange dagligt) kan være effektivt, fordi det inducerer hepatocytmikrosomale enzymer.

Primær shunting-hyperbilirubinæmi er en sjælden, familiær benign tilstand forbundet med overproduktion af tidligt mærket bilirubin.

Klassificering af kolestase

Kolestase er opdelt i ekstra- og intrahepatisk, samt akut og kronisk.

Ekstrahepatisk kolestase opstår ved mekanisk obstruktion af galdegangene, normalt uden for leveren; dog kan obstruktion fra hilært kolangiokarcinom, der invaderer de vigtigste intrahepatiske kanaler, også være inkluderet i denne gruppe. Den mest almindelige årsag til ekstrahepatisk kolestase er en sten i den fælles galdegang; andre årsager omfatter kræft i bugspytkirtlen og ampullaen, godartede duktale strikturer og kolangiokarcinom.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnose af kolestase

Evalueringen er baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse og diagnostiske tests. Differentialdiagnose mellem intrahepatiske og ekstrahepatiske årsager er af stor betydning.

Kolestase resulterer i gulsot, mørk urin, misfarvet afføring og generaliseret kløe. Hvis kolestasen er kronisk, kan der udvikles øget blødning (på grund af K-vitaminmalabsorption) eller knoglesmerter (på grund af osteoporose på grund af D-vitamin- og calciummalabsorption). Mavesmerter og konstitutionelle symptomer (f.eks. anoreksi, opkastning, feber) afspejler den underliggende årsag og er ikke manifestationer af kolestase i sig selv. Tegn på hepatitis på grund af alkoholmisbrug eller medicin, der kan forårsage kolestase, tyder på intrahepatisk kolestase. Bilateral kolik eller smerter typiske for bugspytkirtelsygdom (f.eks. kræft i bugspytkirtlen) tyder på ekstrahepatisk kolestase.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fysisk undersøgelse

Kronisk kolestase kan være ledsaget af mørk pigmentering af huden, ekskoriationer (på grund af kløe) eller lipidaflejringer (xanthelasma eller xanthomer). Tegn på kronisk hepatocellulær sygdom (f.eks. spindelvener, splenomegali, ascites) tyder på intrahepatisk kolestase. Symptomer på kolecystitis tyder på ekstrahepatisk kolestase.

Laboratorieforskning

Uanset ætiologien afspejler den karakteristiske stigning i alkalisk fosfatase-niveauer øget syntese snarere end nedsat udskillelse. Aminotransferase-niveauer er normalt moderat forhøjede. Bilirubin-niveauer varierer. For at afklare årsagen til et forhøjet alkalisk fosfatase-niveau, forudsat at andre leverprøver er inden for normale grænser, er det nødvendigt at bestemme niveauet af gamma-glutamyltranspeptidase (GGT). Hvis der er mistanke om leversvigt, er det nødvendigt at bestemme PT (normalt anvendes INR). Desværre afspejler hverken niveauet af alkalisk fosfatase og GGT eller niveauet af bilirubin årsagen til kolestase.

Andre laboratorietests kan undertiden hjælpe med at afklare årsagen til kolestase. Forhøjede aminotransferaser tyder på hepatocellulære abnormiteter, men de er ofte forhøjede ved ekstrahepatisk kolestase, især ved akut obstruktion af den fælles galdegang forårsaget af en sten. Forhøjet serumamylase er uspecifik, men tyder på fuldstændig obstruktion af den fælles galdegang. Korrektion af forlænget PT eller INR efter administration af K-vitamin tyder på ekstrahepatisk obstruktion, men dette kan også forekomme ved hepatocellulære abnormiteter. Påvisning af antimitokondrielle antistoffer er definitiv ved primær biliær cirrose.

Instrumentelle undersøgelser af galdevejene er obligatoriske. Ultralyd, CT og MR kan afsløre udvidelse af den fælles galdegang, hvilket normalt opstår flere timer efter symptomerne på mekanisk obstruktion. Resultaterne af disse undersøgelser kan fastslå den underliggende årsag til obstruktionen; generelt diagnosticeres galdesten let ved ultralyd og læsioner i bugspytkirtlen ved CT. Ultralyd foretrækkes normalt på grund af dens lavere omkostninger og fraværet af ioniserende stråling. Hvis ultralyd afslører ekstrahepatisk obstruktion, men ikke dens årsag, er en mere informativ undersøgelse indikeret, normalt endoskopisk eller magnetisk resonans-kolangiopankreatografi (ERCP, MRCP). Diagnostisk laparoskopi eller laparotomi anvendes sjældent, kun i tilfælde af progression af ekstrahepatisk obstruktion, og når det er umuligt at fastslå årsagen ved andre instrumentelle metoder. Leverbiopsi er indiceret, hvis der er mistanke om intrahepatisk kolestase, hvis diagnosen ikke stilles ved ikke-invasive diagnostiske metoder. Da denne manipulation involverer skade på galdetræet, hvilket kan føre til peritonitis, skal udvidelse af galdevejene udelukkes før biopsi (ved hjælp af ultralyd eller CT).

Diagnose af kolestase

Behandling af kolestase

Ekstrahepatisk galdevejsobstruktion kræver mekanisk dekompression. I andre tilfælde er behandling af den underliggende årsag, manifestationer og komplikationer (f.eks. vitaminmalabsorption) nødvendig.

Dekompression af galdevejene kræver normalt laparotomi, endoskopi (f.eks. for at fjerne sten i galdegangen) eller anlæggelse af stents og dræning ved strikturer og delvis obstruktion. Ved obstruktion forårsaget af inoperabel malignitet placeres en stent normalt transhepatisk eller endoskopisk for at sikre tilstrækkelig dræning.

Behandling af kolestase

Kløe forsvinder normalt ved fjernelse af den underliggende årsag til kolestase eller med kolestyramin 2-8 g oralt to gange dagligt. Kolestyramin binder galdesalte i tarmen. Kolestyramin er dog ineffektivt ved fuldstændig galdevejsobstruktion. Hvis hepatocellulær dysfunktion ikke er alvorlig, kompenseres hypoprothrombinæmi normalt med K-vitamintilskud. Tilskud af calcium og D-vitamin, med eller uden bisfosfonat, bremser kun progressionen af osteoporose i en smule ved langvarig og irreversibel kolestase. Tilskud af A-vitamin forebygger mangel, og symptomer på svær steatorrhea kan minimeres ved at erstatte kostfedt med (mellemkædede) triglycerider.