Pinealkirtlens fysiologi (epifysen)

Pinealkirtlen, eller epifysen, er en udvækst af taget af hjernens tredje ventrikel. Den er dækket af en bindevævskapsel, hvorfra tråde strækker sig indad og deler organet i lapper. Parenkymets lapper indeholder pinealocytter og gliaceller. Blandt pinealocytterne skelnes der mellem større, lysere celler og mindre, mørke celler. Et træk ved pinealkirtlens kar er tilsyneladende fraværet af tæt kontakt mellem endotelcellerne, hvilket gør blod-hjerne-barrieren i dette organ insolvent. Hovedforskellen mellem pinealkirtlen hos pattedyr og det tilsvarende organ hos lavere arter er fraværet af følsomme fotoreceptorceller. De fleste af pinealkirtlens nerver er repræsenteret af fibre fra cellerne i de øvre cervikale sympatiske ganglier. Nerveenderne danner netværk omkring pinealocytterne. Sidstnævntes processer er i kontakt med blodkarrene og indeholder sekretoriske granuler. Pinealkirtlen er især mærkbar i en ung alder. Ved puberteten falder dens størrelse normalt, og senere aflejres calcium- og magnesiumsalte i den. En sådan forkalkning gør det ofte muligt at se epifysen tydeligt på røntgenbilleder af kraniet. Koglekirtelens masse hos en voksen er cirka 120 mg.

Aktiviteten af pinealkirtlen afhænger af belysningens periodicitet. I lys hæmmes de syntetiske og sekretoriske processer i den, og i mørke forstærkes de. Lysimpulser opfattes af nethindens receptorer og trænger ind i reguleringscentrene i det sympatiske nervesystem i hjernen og rygmarven og derefter til de øvre cervikale sympatiske ganglier, som giver anledning til pinealkirtlens innervation. I mørke forsvinder de hæmmende nervepåvirkninger, og pinealkirtlens aktivitet øges. Fjernelse af de øvre cervikale sympatiske ganglier fører til forsvinden af aktivitetsrytmen af intracellulære enzymer i pinealkirtlen, der deltager i syntesen af dens hormoner. Nerveender, der indeholder noradrenalin, øger aktiviteten af disse enzymer gennem cellulære beta-receptorer. Denne omstændighed synes at modsige dataene om den hæmmende effekt af excitation af sympatiske nerver på syntesen og sekretionen af melatonin. Det er imidlertid på den ene side blevet vist, at serotoninindholdet i kirtlen falder under lysforhold, og på den anden side er det blevet opdaget, at kolinerge fibre spiller en rolle i reguleringen af aktiviteten af oxyindol-O-methyltransferase (OIOMT) i pinealkirtlen.

Kolinerg regulering af pinealkirtelaktivitet bekræftes af tilstedeværelsen af acetylcholinesterase i dette organ. De øvre cervikale ganglier fungerer også som en kilde til kolinerge fibre.

Pinealkirtlen producerer hovedsageligt indol-N-acetyl-5-methoxytryptamin (melatonin). I modsætning til sin forstadie serotonin syntetiseres dette stof tilsyneladende udelukkende i pinealkirtlen. Derfor tjener dets koncentration i vævet, såvel som aktiviteten af OIOMT, som indikatorer for pinealkirtlens funktionelle tilstand. Ligesom andre O-methyltransferaser bruger OIOMT S-adenosylmethionin som methylgruppedonor. Både serotonin og andre 5-hydroxyindoler kan tjene som methyleringssubstrater i pinealkirtlen, men N-acetylserotonin er et mere (20 gange) foretrukket substrat for denne reaktion. Det betyder, at N-acetylering går forud for O-methylering i melatoninsynteseprocessen. Det første trin i melatoninbiosyntesen er omdannelsen af aminosyren tryptofan under påvirkning af tryptofanhydroxylase til 5-hydroxytryptofan. Ved hjælp af den aromatiske aminosyre decarboxylase dannes serotonin fra denne forbindelse, hvoraf en del acetyleres og omdannes til N-acetylserotonin. Den sidste fase af melatoninsyntese (omdannelse af N-acetylserotonin under påvirkning af OIOMT) er, som allerede nævnt, specifik for pinealkirtlen. Ikke-acetyleret serotonin deamineres af monoaminoxidase og omdannes til 5-hydroxyindoleddikesyre og 5-hydroxytryptophol.

En betydelig mængde serotonin trænger også ind i nerveenderne, hvor det opfanges af granuler, der forhindrer den enzymatiske nedbrydning af denne monoamin.

Serotoninsyntese menes at forekomme i lyse pinealocytter og styres af noradrenerge neuroner. Kolinerge parasympatiske fibre regulerer frigivelsen af serotonin fra lyse celler og dermed dets tilgængelighed for mørke pinealocytter, hvor noradrenerg modulering af melatonindannelse og -sekretion også forekommer.

Der findes data om ikke blot produktionen af indoler i pinealkirtlen, men også stoffer af polypeptidnatur, og ifølge nogle forskere er de pinealkirtlens sande hormoner. Således blev et peptid (eller en blanding af peptider) med en molekylvægt på 1000-3000 dalton med antigonadotropisk aktivitet isoleret fra den. Andre forfattere postulerer en hormonel rolle for arginin-vasotocin isoleret fra pinealkirtlen. Atter andre opnåede to peptidforbindelser fra pinealkirtlen, hvoraf den ene stimulerede og den anden hæmmede udskillelsen af gonadotropiner fra en kultur af hypofyseceller.

Ud over uklarhederne omkring den sande natur af koglekirtelhormonet/-hormonerne er der også uenighed om, hvordan det kommer ind i kroppen: ind i blodet eller ind i cerebrospinalvæsken. De fleste beviser tyder dog på, at koglekirtlen, ligesom andre endokrine kirtler, udskiller sine hormoner i blodet. Nært forbundet med dette problem er spørgsmålet om koglekirtelhormonernes centrale eller perifere virkning. Dyreforsøg (primært hamstere) har vist, at koglekirtelens regulering af reproduktionsfunktionen medieres af koglekirtelens indflydelse på hypothalamus-hypofysesystemet snarere end direkte på kønskirtlerne. Desuden reducerede introduktionen af melatonin i hjernens tredje ventrikel niveauet af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) og øgede indholdet af prolaktin i blodet, hvorimod infusionen af melatonin i hypofysens portalkar ikke blev ledsaget af en ændring i udskillelsen af gonadotropiner. Et af stederne for melatonins virkning i hjernen er hypothalamus' mediane eminens, hvor liberiner og statiner produceres, som regulerer aktiviteten af den forreste hypofyse. Det er dog stadig uklart, om produktionen af disse stoffer ændrer sig under påvirkning af melatonin i sig selv, eller om det modulerer aktiviteten af monoaminerge neuroner og dermed deltager i reguleringen af produktionen af frigivende faktorer. Det skal understreges, at de centrale virkninger af pinealhormoner ikke beviser deres direkte udskillelse i cerebrospinalvæsken, da de også kan komme dertil fra blodet. Derudover er der tegn på melatonins virkning på testiklerne (hvor dette stof hæmmer dannelsen af androgener) og andre perifere endokrine kirtler (for eksempel svækkelse af TSH's virkning på syntesen af thyroxin i skjoldbruskkirtlen). Langvarig administration af melatonin i blodet reducerer testiklernes vægt og testosteronniveauet i serum, selv hos dyr, der har fået hypofysektomeret. Forsøg har også vist, at et melaninfrit ekstrakt fra pinealkirtlen blokerer gonadotropiners effekt på æggestokkenes vægt hos rotter, der har fået foretaget hypofysektomier.

Således har de biologisk aktive forbindelser, der produceres af denne kirtel, tilsyneladende ikke kun en central, men også en perifer effekt.

Blandt de mange forskellige virkninger af disse forbindelser tiltrækker deres indflydelse på udskillelsen af hypofysegonadotropiner den største opmærksomhed. Data om forstyrrelse af puberteten i pinealkirteltumorer var den første indikation af dens endokrine rolle. Sådanne tumorer kan ledsages af både acceleration og deceleration af puberteten, hvilket er forbundet med den forskellige natur af neoplasmer, der stammer fra de parenkymatøse og ikke-parenkymatøse celler i pinealkirtlen. Det vigtigste bevis for den antigonadotrope effekt af pinealkirtelhormoner blev opnået på dyr (hamstere). I mørke (dvs. under betingelser med aktivering af pinealkirtelfunktionen) viser dyr en udtalt involution af kønsorganerne og et fald i LH-niveauet i blodet. Hos epifysektomerede individer eller under betingelser med transektion af pinealnerverne har mørke ikke en sådan effekt. Det antages, at det antigonadotrope stof i pinealkirtlen forhindrer frigivelsen af luliberin eller dets effekt på hypofysen. Lignende, omend mindre klare, data blev opnået hos rotter, hvor mørke forsinker puberteten noget, og fjernelse af pinealkirtlen fører til en stigning i niveauerne af LH og FSH i blodet. Pinealkirtlens antigonadotrope effekt er især udtalt hos dyr med nedsat funktion af hypothalamus-hypofyse-gonadale system ved introduktion af kønshormoner i den tidlige postnatale periode.

Epifyseektomi hos sådanne rotter genopretter den seksuelle udvikling. De antigonadotrope virkninger af pinealkirtlen og dens hormoner forstærkes også under forhold med anosmi og sult.

Ikke kun melatonin, men også dets derivater, 5-methoxytryptophol og 5-oxytryptophol, samt serotonin, har en hæmmende effekt på LH- og FSH-sekretion. Som allerede nævnt har dårligt identificerede polypeptidprodukter fra pinealkirtlen også evnen til at påvirke gonadotropinsekretion in vitro og in vivo. Et af disse produkter (med en molekylvægt på 500-1000 dalton) viste sig at være 60-70 gange mere aktivt end melatonin til at blokere hypertrofi af den resterende æggestok hos unilateralt ovariektomiserede mus. En anden fraktion af pinealkirtelpeptider havde derimod en progonadotropisk effekt.

Fjernelse af pinealkirtlen hos umodne rotter fører til en stigning i prolaktinindholdet i hypofysen med et samtidig fald i dets niveau i blodet. Lignende ændringer forekommer hos dyr, der holdes under konstant belysning, og det modsatte - hos rotter, der holdes i mørke. Det antages, at pinealkirtlen udskiller et stof, der forhindrer hypothalamus' prolaktinhæmmende faktor (PIF) i at påvirke syntesen og udskillelsen af prolaktin i hypofysen, hvilket resulterer i, at hormonindholdet i denne kirtel falder. Epifyseektomi forårsager modsatte ændringer. Det aktive stof i pinealkirtlen er i dette tilfælde sandsynligvis melatonin, da dets injektion i hjernens tredje ventrikel midlertidigt øgede prolaktinniveauet i blodet.

Under forhold med konstant fravær af lys aftager dyrenes vækst, og indholdet af væksthormon i hypofysen falder betydeligt. Epifyseektomi fjerner effekten af mørke og accelererer nogle gange væksten af sig selv. Indførelsen af pinealkirtelekstrakter reducerer den vækststimulerende effekt af hypofysepræparater. Samtidig påvirker melatonin ikke dyrenes vækstrate. Måske hæmmer en eller flere andre epifysefaktorer syntesen og udskillelsen af somatoliberin eller stimulerer produktionen af somatostatin.

Eksperimenter har vist, at pinealkirtlens indflydelse på hypofysens somatotrope funktion ikke medieres af en mangel på androgener eller skjoldbruskkirtelhormoner.

Hos rotter, der er blevet fjernet fra pinealkirtlen, øges kortikosteronsekretionen midlertidigt, selvom binyrernes stressrespons efter pinealkirtlen er signifikant svækket. Kortikosteronsekretionen øges under konstant belysning, hvilket vides at hæmme pinealkirtlens aktivitet. Der er tegn på, at pinealkirtlen svækker den kompensatoriske hypertrofi af den resterende binyre efter unilateral adrenalektomi og forstyrrer den døgnrytme, der følger af glukokortikoidsekretionen. Dette indikerer pinealkirtlens betydning for implementeringen af den adrenokortikotrope funktion i den forreste hypofyse, hvilket bekræftes af en ændring i ACTH-produktion fra hypofysevæv fjernet fra dyr, der er fjernet fra pinealkirtlen. Der er ingen konsensus i litteraturen om det aktive princip i pinealkirtlen, der påvirker hypofysens adrenokortikotrope aktivitet.

Fjernelse af pinealkirtlen øger indholdet af melanocytstimulerende hormon (MSH) i hypofysen, mens introduktion af melatonin i IG-hjerneventriklen mindsker dets indhold. Niveauet af sidstnævnte i hypofysen hos rotter, der lever i lys, stiger, og introduktion af melatonin blokerer denne effekt. Det menes, at melatonin stimulerer hypothalamus produktion af den melanotropinhæmmende faktor MIF.

Indflydelsen af pinealkirtlen og dens hormoner på andre tropiske funktioner i hypofysen er mindre undersøgt. Ændringer i aktiviteten af perifere endokrine kirtler kan forekomme på grund af den direkte virkning af epifysære faktorer. Fjernelse af pinealkirtlen fører således til en vis stigning i skjoldbruskkirtelens masse, selv i fravær af hypofysen. Udskillelseshastigheden af skjoldbruskkirtelhormoner stiger meget lidt og kortvarigt. Ifølge andre data har pinealkirtlen imidlertid en hæmmende effekt på syntesen og udskillelsen af TSH hos umodne dyr.

I de fleste forsøg resulterede subkutan, intraperitoneal, intravenøs og endda intraventrikulær administration af melatonin i et fald i skjoldbruskkirtlens jodkoncentrerende funktion.

Transplantation af pinealkirtlen til binyrerne, uden at påvirke tilstanden af de fascikulære og retikulære zoner i cortex, næsten fordoblede størrelsen af den glomerulære zone, hvilket indikerer en direkte effekt af pinealkirtelprodukter på de celler, der producerer mineralokortikoider. Desuden blev et stof (1-meth-oxy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin) isoleret fra pinealkirtlen, som stimulerer udskillelsen af aldosteron og derfor kaldes adrenoglomerulotropin. Der blev dog hurtigt opnået data, der benægtede denne forbindelses fysiologiske rolle og endda satte spørgsmålstegn ved selve eksistensen af en specifik adrenoglomerulotrop faktor i pinealkirtlen.

Der er rapporter om, at fjernelse af pinealkirtlen reducerer biskjoldbruskkirtlernes funktionelle aktivitet. Der er også modsatte observationer. Resultaterne af undersøgelser af pinealkirtlens effekt på bugspytkirtlens endokrine funktion er for det meste negative.

På nuværende tidspunkt er der stadig mange uafklarede spørgsmål, især vedrørende arten af de forbindelser, der produceres af denne kirtel. Det mindst tvivlsomme er pinealkirtlens indflydelse på udskillelsen af tropiske hormoner fra hypofysen, men muligheden for dens direkte effekt på de perifere endokrine kirtler og andre organer kan ikke udelukkes. Tilsyneladende producerer pinealkirtlen under påvirkning af miljømæssige stimuli ikke én, men flere forbindelser, der primært trænger ind i blodet. Disse stoffer modulerer aktiviteten af monoaminerge neuroner i centralnervesystemet, som kontrollerer produktionen af liberiner og statiner af visse strukturer i hjernen og derved påvirker syntesen og udskillelsen af tropiske hormoner fra hypofysen. Pinealkirtlens effekt på hypothalamuscentrene er primært hæmmende.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]