Ekstrakapillær (hurtigt fremadskridende) glomerulonefritis

Ekstrakapillær glomerulonefritis er tilstedeværelsen af ekstrakapillære cellulære eller fibrocellulære halvmåner i mere end 50% af glomeruli, klinisk manifesteret ved hurtigt progressiv glomerulonefritis. Hurtigt progressiv glomerulonefritis betragtes som en akut nefrologisk situation, der kræver akutte diagnostiske og terapeutiske foranstaltninger. Hurtigt progressiv glomerulonefritis er klinisk karakteriseret ved akut nefritisk syndrom med hurtigt progressiv (over flere uger eller måneder) nyresvigt. Forekomsten af hurtigt progressiv glomerulonefritis er 2-10% af alle former for glomerulonefritis, der er registreret på specialiserede nefrologiske hospitaler.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenese

"Halvmåner" er en konsekvens af alvorlig skade på glomeruli med ruptur af kapillærvæggene og penetration af plasmaproteiner og inflammatoriske celler ind i Shumlyansky-Bowman-kapslens rum. Den cellulære sammensætning af "halvmånerne" er hovedsageligt repræsenteret af prolifererende parietale epitelceller og makrofager. Udviklingen af halvmånerne - omvendt udvikling eller fibrose - afhænger af graden af akkumulering af makrofager i Shumlyansky-Bowman-kapslens rum og dens strukturelle integritet. Overvægten af makrofager i de cellulære halvmåner ledsages af kapselruptur, efterfølgende indtrængen af fibroblaster og myofibroblaster fra interstitiet, syntese af matrixproteiner af disse celler: kollagener af type I og III, fibronektin, hvilket fører til irreversibel fibrose af halvmånerne.

En vigtig rolle i reguleringen af processerne for tiltrækning og akkumulering af makrofager i halvmånerne tildeles kemokinerne - monocyt-kemoattraktantprotein type 1 og makrofaginflammatorisk protein-la (MIP-1a). Høj ekspression af disse kemokiner på dannelsesstederne for halvmåner med et højt indhold af makrofager påvises ved hurtigt fremadskridende glomerulonefritis med det mest alvorlige forløb og en ugunstig prognose.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomer ekstrakapillær (hurtigt fremadskridende) glomerulonefritis

Symptomerne på hurtigt progressiv glomerulonefritis omfatter to komponenter: akut nefritisk syndrom (akut nefritissyndrom) og hurtigt progressiv nyresvigt, som med hensyn til hastigheden af tab af nyrefunktion indtager en mellemposition mellem akut og kronisk nyresvigt, dvs. det indebærer udvikling af uræmi inden for et år fra det øjeblik, de første tegn på sygdommen opstår.

Denne progressionshastighed svarer til en fordobling af serumkreatininniveauet hver 3. måned af sygdommen. Fatalt funktionstab forekommer dog ofte i løbet af blot et par (1-2) uger, hvilket opfylder kriterierne for akut nyresvigt.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Forms

Immunopatogenetiske typer af hurtigt progressiv glomerulonefritis

Afhængigt af den ledende skademekanisme, det kliniske billede og laboratorieparametre skelnes der i øjeblikket mellem tre primære immunopatogene typer af hurtigt progressiv glomerulonefritis.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Type I ("antistof", "anti-BMC nefritis")

Forårsaget af den skadelige effekt af antistoffer på den glomerulære basalmembran. Det findes som en isoleret (idiopatisk) nyresygdom eller som en sygdom med lunge- og nyreskade (Goodpastures syndrom). Det er karakteriseret ved en "lineær" type antistofglød i en nyrebiopsi og tilstedeværelsen af cirkulerende antistoffer mod den glomerulære basalmembran i blodserumet.

Type II ("immunkompleks")

Forårsaget af immunkompleksaflejringer i forskellige dele af renal glomeruli (i mesangium og kapillærvæggen). En "granulær" type glød detekteres i nyrebiopsien; anti-GBM og ANCA er fraværende i serum. Mest typisk for hurtigt progressiv glomerulonefritis forbundet med infektioner (poststreptokok hurtigt progressiv glomerulonefritis), kryoglobulinæmi og systemisk lupus erythematosus.

Type III ("dårligt immunforsvar")

Skaden er forårsaget af cellulære immunreaktioner, herunder neutrofiler og monocytter aktiveret af ANCA. Immunreaktantluminescens (immunoglobuliner, komplement) i biopsien er fraværende eller insignifikant (pauci-immun, "lav-immun" glomerulonefritis), ANCA rettet mod proteinase-3 eller myeloperoxidase detekteres i serum. Denne type EKG er en manifestation af ANCA-associeret vaskulitis (mikroskopisk polyangiitis, Wegeners granulomatose) - dens lokale renale eller systemiske variant.

Blandt alle typer af hurtigt progressiv glomerulonefritis er mere end halvdelen (55%) ANCA-associeret hurtigt progressiv glomerulonefritis (type III), de to andre typer af hurtigt progressiv glomerulonefritis (I og II) er omtrent ligeligt fordelt (20% og 25%).

Tilstedeværelsen af visse serologiske markører (og deres kombinationer) kan bruges til at antyde typen af luminescens i en nyrebiopsi og dermed skademekanismen - den patogenetiske type af hurtigt progressiv glomerulonefritis, hvilket er vigtigt at overveje, når man vælger et behandlingsprogram.

Diagnosticering ekstrakapillær (hurtigt fremadskridende) glomerulonefritis

Diagnose af hurtigt progressiv glomerulonefritis kræver udelukkelse af tilstande, der udadtil ligner (efterligner) hurtigt progressiv glomerulonefritis, men har en anden karakter og derfor kræver en anden terapeutisk tilgang. Der skelnes mellem tre grupper af sygdomme:

• nefritis - akut postinfektiøs og akut interstitiel; som regel med en gunstig prognose, hvor kun i nogle tilfælde anvendes immunsuppressive midler;
• akut tubulær nekrose med egne progressions- og behandlingsmønstre;
• en gruppe af vaskulære sygdomme i nyrerne, der kombinerer skader på kar af forskellig kaliber og forskellig natur (trombose og emboli i store nyrekar, sklerodermi i nyrerne, trombotisk mikroangiopati ). I de fleste tilfælde kan disse tilstande udelukkes klinisk. På den anden side kan karakteristika ved ekstrarenale symptomer indikere tilstedeværelsen af en sygdom, hvor hurtigt progressiv glomerulonefritis ofte udvikler sig ( systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulitis, lægemiddelreaktion).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Behandling ekstrakapillær (hurtigt fremadskridende) glomerulonefritis

Ekstrakapillær glomerulonefritis (dens kliniske ækvivalent er hurtigt progressiv glomerulonefritis) forekommer oftere som en manifestation af en systemisk sygdom (systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulitis, essentiel blandet kryoglobulinæmi osv.), sjældnere som en idiopatisk sygdom, men behandlingen af ekstrakapillær (hurtigt progressiv) glomerulonefritis er den samme.

Prognosen for patienter med hurtigt progressiv glomerulonefritis bestemmes primært af læsionens sværhedsgrad (omfang) - antallet af glomeruli med halvmåner. Ved omfattende læsioner (halvmåner i 50% af glomeruli eller mere) gennemgår hurtigt progressiv glomerulonefritis sjældent spontan remission, og i mangel af særlig behandling overstiger nyreoverlevelsen ikke 6-12 måneder.

Ved en lille grad af skade (30 % af glomeruli eller mindre), især hvis halvmånerne er overlejret på tidligere eksisterende glomerulonefritis (f.eks. IgA-nefritis, poststreptokoknefritis), kan nedsat nyrefunktion spontant genoprettes, nogle gange endda til det oprindelige niveau.

Ved moderat skade (30-50% af glomeruli) sker tabet af nyrefunktion langsommere, men uden behandling af ekstrakapillær (hurtigt fremadskridende) glomerulonefritis udvikles der stadig terminal nyresvigt, så immunsuppressiv behandling er indiceret til alle patienter med hurtigt fremskridende glomerulonefritis med omfattende halvmåner (med skade på 50% af glomeruli eller mere), medmindre kliniske og morfologiske prognostiske faktorer indikerer irreversibilitet af processen selv ved "aggressiv" behandling, og hvis immunsuppressiv behandling ikke er forbundet med en høj risiko for komplikationer.

Hvis en biopsi ikke kan udføres (hvilket er en alt for almindelig situation), er behandlingsmetoderne de samme.

Principper for behandling af hurtigt progressiv glomerulonefritis (ekstrakapillær glomerulonefritis)

• For at forhindre irreversibelt katastrofalt tab af nyrefunktion er det nødvendigt at påbegynde behandlingen omgående efter at have stillet en klinisk diagnose af hurtigt progressiv glomerulonefritis (akut nefritisk syndrom i kombination med hurtigt progressiv nyresvigt med normal nyrestørrelse og udelukkelse af andre årsager til akut nyresvigt). En forsinkelse i behandlingen på flere dage kan forværre dens effektivitet; hvis der udvikles anuri, er behandlingen næsten altid mislykket. Dette er den eneste form for glomerulonefritis, hvor aktiv behandling bør vælges med mindre bekymring for muligheden for bivirkninger, da behandlingens toksicitet hos patienter ikke kan være mere alvorlig end det naturlige udfald.
• En akut serumtest for anti-GBM-AT og ANCA er nødvendig (hvis muligt); biopsi er ønskelig til diagnose (påvisning af hurtigt progressiv glomerulonefritis og typen af antistofglød - lineær, granulær, "lavimmun") og i højere grad til vurdering af prognosen og bekræftelse af behovet for aggressiv behandling.
• Behandling bør påbegyndes straks, selv før resultaterne af diagnostiske tests (serologiske, morfologiske) med pulsbehandling med methylprednisolon, som i øjeblikket betragtes som en international standard, foreligger. Lægernes erfaring viser, at sådanne taktikker er fuldt berettigede, herunder på grund af umuligheden af at udføre en biopsi hos mange patienter. Alkylerende lægemidler (helst cyclophosphamid i ultrahøje doser) er en nødvendig supplerende komponent i behandlingen til glukokortikoider, især hos patienter med vaskulitis (lokal renal eller systemisk) og cirkulerende ANCA.
• Intensiv plasmaferese i kombination med immunsuppressive midler er værdifuld:
  • ved anti-GBM nefritis, forudsat at behandlingen påbegyndes tidligt, før behovet for hæmodialyse opstår;
  • hos patienter med ikke-anti-GBM nefritis, som allerede kræver hæmodialyse, men ikke udviser morfologiske tegn på irreversibilitet af sygdommen;
  • kan også være nyttigt i andre situationer - før administration af cyclophosphamid-"pulser".
• Den langsigtede prognose afhænger af sværhedsgraden af den initiale nyreskade, hyppigheden af tilbagefald og tilstedeværelsen af en systemisk sygdom. En vigtig opgave i den videre behandling er forebyggelse og behandling af eksacerbationer (rettidig stigning i dosis af immunsuppressive midler) og virkningen på ikke-immune mekanismer for glomerulonefritisprogression (ACE-hæmmere).

Anbefalinger til behandling af individuelle former for hurtigt progressiv glomerulonefritis

Anti-GBM nefritis (type I af Glassock, 1997), inklusive Goodpastures syndrom. Ved kreatinin <600 μmol/l (6,8 mg%) - prednisolon [60 mg/(kg x dag) oralt], cyclophosphamid [2-3 mg/kg x dag)] og daglig intensiv plasmaferese (10-14 sessioner med fjernelse af op til 2 l plasma pr. session). Ved opnåelse af stabil forbedring reduceres dosis af prednisolon gradvist over de næste 12 uger, og cyclophosphamid seponeres helt efter 10 ugers behandling. Patienter med stabiliseret moderat nyresvigt og proteinuri får vist langvarig brug af ACE-hæmmere. I tilfælde af eksacerbationer anvendes de samme tilgange igen.

Ved kreatininniveauer >600 μmol/l er aggressiv behandling af ringe nytte. Patienter, der kræver hæmodialyse, bør behandles konservativt, medmindre sygdommen for nylig er begyndt med hurtig progression (inden for 1-2 uger), og ændringer i nyrebiopsien potentielt er reversible (celletypehalvmåner, tubulær fibrose er fraværende eller moderat).

Immunkompleks hurtigt progressiv glomerulonefritis (type II ifølge Glassock, 1997)

Behandling af ekstrakapillær (hurtigt progressiv) glomerulonefritis er den samme, men uden plasmaferese. Oftest starter man med intravenøse methylprednisolon-pulser (1000 mg i 3-5 dage) efterfulgt af oral prednisolon [60 mg/kg x dag]. Ikke alle anser det for nødvendigt at tilføje cytostatika (cyclophosphamid i pulser eller oralt) ved idiopatisk hurtigt progressiv glomerulonefritis; cytostatika er bestemt effektive ved systemisk lupus erythematosus eller kryoglobulinæmi (efter udelukkelse af HCV-induceret hepatitis). Ved HCV-infektion er tilsætning af interferon alfa indiceret. Fordelen ved plasmaferese er kun blevet bevist ved hurtigt progressiv glomerulonefritis hos patienter med kryoglobulinæmi. I tilfælde af respons på initial behandling er langvarig administration af prednisolon nødvendig, og derefter er et skift til azathioprin [2 mg/kg x dag] muligt.

Pauci-immun hurtigt progressiv glomerulonefritis associeret med ANCA (type III ingen Glassock, 1997)

Oftest er det patienter med nekrotiserende vaskulitis - systemisk ( Wegeners granulomatose eller mikroskopisk polyarteritis) eller begrænset til nyrerne. De bedste resultater opnås ved behandling med cyclophosphamid (oralt eller intravenøst i form af pulser) i kombination med glukokortikoider (også oralt eller intravenøst). Forskellige regimer med initial suppressiv og vedligeholdelsesbehandling er blevet foreslået.

Patienter med Wegeners granulomatose med hurtigt progressiv glomerulonefritis type III og antistoffer mod proteinase-3 anbefales at tage cyclophosphamid i lang tid, både for at undertrykke processens aktivitet og til vedligeholdelsesbehandling. Patienter med mikroskopisk polyarteritis med hurtigt progressiv glomerulonefritis type III og antistoffer mod myeloperoxidase anbefales at tage en kortere kur med cyclophosphamid for at undertrykke aktiviteten og tage azathioprin i lang tid til vedligeholdelsesbehandling. Plasmaferese er indiceret i tilfælde af hurtig udvikling af nyresvigt og tilstedeværelsen af potentielt reversible ændringer i nyrebiopsien. 7-10 plasmaferesesessioner ordineres i 2 uger. Hvis der ikke er nogen positiv effekt i løbet af denne periode, afbrydes plasmaferesen.