Divigel

Divigel er et lægemiddel, der bruges til at eliminere lidelser forårsaget af overgangsalderen. Det har en stærk østrogen effekt.

[ 1 ]

Indikationer Divigel

Det bruges ved HRT hos kvinder med tegn på østrogenmangel, som har en række forskellige ætiologier.

Derudover ordineres det til behandling af overgangsalderen, som kan udvikle sig på grund af kroppens naturlige aldring og begyndelsen af overgangsalderen, eller overgangsalderen af kirurgisk oprindelse (dette inkluderer overgangsalderen, der opstår på grund af ovariektomi, samt strålekastration).

Samtidig bruges Divigel til at forebygge forekomsten af osteoporose i den postmenopausale fase og som et støttende stof under graviditet og dens stabile forløb efter IVF.

[ 2 ], [ 3 ]

Udgivelsesformular

Lægemidlet frigives i form af en transdermal gel indeholdt i flerlagsbreve med et volumen på 0,5 eller 1 g. Der er 28 breve inde i æsken.

Farmakodynamik

Sværhedsgraden af den medicinske effekt af det anvendte lægemiddel afhænger af østradiols aktivitet. Lægemidlet virker ved at kompensere for manglen på det kvindelige kønshormon og ved at stimulere aktiviteten af østrogen-ender placeret inde i målcellerne.

Østradiol kan diffundere ind i målcellen, derefter bevæge sig ind i cellekernen og danne en forbindelse med specifikke østrogenender. Som et resultat dannes RL-komplekset.

Østrogenender er placeret i en række forskellige væv, men de fleste af dem er placeret inde i de kvindelige reproduktionsorganer: livmoderen, brystkirtlerne, leveren, æggestokkene med vagina, HGS og knoglerne.

Det dannede RL-kompleks har følgende egenskaber:

• interagerer med østrogen-effektorkomponenter i genomet, såvel som et specifikt protein placeret inde i celler;
• fremmer stimulering af binding af matrix-RNA (informativt) såvel som proteiner;
• hjælper med at frigive cytokiner;
• hjælper med at øge aktiviteten af vækstfaktorer.

Ligesom andre østrogener fremkalder østradiol feminisering af kroppen. For eksempel har lægemidlets aktive element, 17-β-østradiol, følgende effekt:

• stimulerer udviklingen af kvindelige kønsorganer, bindevæv, hvor specifikke komponenter fra forskellige organer i det kvindelige kønssystem (stroma) er placeret, og sammen med dette mælkekirtlernes kanaler;
• fremmer udviklingen af pigmentering i kønsdelene og brystvorterne;
• stimulerer dannelsen af sekundære seksuelle karakteristika af en feminin type;
• hjælper med udviklingen og væksten af knogleepifyser;
• skaber betingelser for rettidig afstødning af livmoderslimhinden;
• hjælper med at regulere menstruationshyppigheden;
• undertrykker produktionen af modermælk samt knogleresorption;
• har prokoagulerende aktivitet;
• øger hastigheden af gendannelsen af et tilstrækkeligt antal leukocytter under tilstande, der var forårsaget af strålingsskader og manifesterede sig i form af undertrykkelse af hæmatopoietiske processer i knoglemarven.

Med forhøjede østradiolniveauer udvikles endometriehyperplasi. Derudover stimuleres produktionen af visse transportproteiner (globulin, som syntetiserer thyroxin, der cirkulerer i blodet, transferrin, samt globuliner, der syntetiserer kortikosteroider og androgener). Stimulering af fibrinogenproduktion forekommer også.

En stigning i østradiolniveauer ledsages af følgende virkninger:

• stigende blodniveauer af thyroxin, jern og kobber osv.;
• Produktionen af faktorer, der er ansvarlige for blodkoagulation og afhængige af K-vitamin, i levervævet forstærkes;
• mængden af antitrombin 3, et specifikt protein indeholdt i blodets koagulationssystem, falder;
• Nedbrydningen af interne adrenalin- og noradrenalinkatekolaminer forhindres (denne effekt udvikler sig, når østradiol konkurrerer om de aktive ender af COMT-enzymet).

Andre vigtige egenskaber ved østradiol er:

• forebyggelse af åreforkalkning;
• fremme en stigning i blodets HDL-niveauer;
• sænkning af LDL-niveauer i blodet;
• et fald i blodkolesterolniveauet med en samtidig stigning i triglyceridniveauet.

Lægemidlet ændrer karakteristikaene for endernes følsomhed i forhold til progesteron, egenskaberne ved sympatisk regulering af glat muskeltonus og stimulerer samtidig transporten af den flydende plasmadel til vævsområdet og processerne for kompenserende tilbageholdelse af natriumioner med væske.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Efter oral administration gennemgår en betydelig mængde østradiol metaboliske processer i tarmmikrofloraen (tarmvægge sammen med lumen) og leveren, før det trænger ind i blodbanen. Under påvirkning af denne effekt sker der en ikke-fysiologisk stigning i plasma-østronniveauer. Langvarig behandling fører til akkumulering af østron sammen med østronsulfat.

Der er begrænset information om konsekvenserne af ophobning af østradiol-metabolismeprodukter over en længere periode. Det er kun blevet vist, at brugen af østrogener resulterer i øget proteinbinding (for eksempel renin). Denne faktor forårsager en betydelig stigning i blodtryksværdierne.

Divigel har en alkoholbase. Efter at epidermis er behandlet med medicinen, fordamper alkoholen ret hurtigt, og østradiol, som er medicinens aktive bestanddel, passerer gennem huden og trænger ind i kredsløbssystemet.

Når man behandler et epidermalt område med gelen, hvis areal er omtrent på størrelse med 1-2 håndflader (ca. 200-400 cm² ⁾, ændres mængden af absorberet østradiol ikke. Absorptionsværdierne falder, hvis størrelsen af det behandlede område øges.

En lille del af østradiol forbliver i det subkutane lag, hvorfra det senere gradvist frigives til blodbanen. På grund af transdermal administration udvikles den indledende hepatiske fase af metabolismen ikke, hvilket betyder, at ændringen i plasmaøstrogenniveauer ikke er af afgørende betydning.

Metabolismen af 17-β-østradiol ligner metabolismen af naturligt producerede østrogener. Efter at være passeret ind i blodbanen syntetiseres komponenten næsten fuldstændigt med transportproteinet. Biotilgængeligheden af oralt administreret østradiol er næsten 100%.

Udskillelse af biologiske nedbrydningsprodukter af østradiol sker hovedsageligt gennem nyrerne i form af glucuronider med sulfater. En lille mængde østron sammen med østradiol og østriol registreres i urinen.

Ved udførelse af medicinske procedurer med anvendelse af Divigel svinger forholdet mellem østradiol/østron-værdier i området 0,4-0,7. Lægemidlets biotilgængelighed er cirka 82%.

Efter behandling af epidermis med en gel i en portion på 1 mg 17-β-østradiol (1 g gelstof) er plasma Cmax-værdien 157 picomol/l. Det gennemsnitlige intraplasmatiske niveau over doseringsintervallet er 112 picomol/l. Frie gennemsnitlige intraplasmatiske værdier er 82 picomol/l.

Der er ingen ophobning af lægemidlet.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosering og indgivelse

Lægemidlet Divigel kan anvendes i cyklisk og langvarig behandling.

Den sædvanlige dosis, der i starten ordineres, er 1 mg østradiol pr. dag (1 g gel), men doseringen kan nogle gange variere afhængigt af sygdommens sværhedsgrad.

Efter at have gennemført 2-3 behandlingscyklusser med lægemidlet, kan den initiale dosis justeres under hensyntagen til ændringer i den enkelte kvindes kliniske billede.

Den mest passende dosis vælges individuelt; normalt er det 0,5-1,5 mg af stoffet pr. dag.

Den behandlende læge bør vælge den dag i cyklussen, hvor medicinen skal startes.

Personer med intakt livmoder bør desuden ordineres gestagene stoffer under Divigel-behandling. De bør anvendes i 10-12 dage pr. cyklus.

Efter afslutningen af gestagenbehandlingen skal kvinden have menstruation. Hvis patienten oplever langvarig eller ekstraordinær blødning fra livmoderen, er det nødvendigt at fastslå årsagen til dens forekomst.

Det er vigtigt at tage højde for, at varigheden af en menstruationscyklus i postmenopausen kan forlænges til 3 måneder.

Den medicinske gel bør påføres epidermis i området omkring den nedre del af den forreste del af bugvæggen, skuldrene med underarmene, lænden eller alternativt behandle balderne én gang dagligt (anbefales samtidig). Det er nødvendigt at skifte behandlingsområde dagligt.

Det optimale område anses for at være på størrelse med 1-2 håndflader. Den påførte gel skal tørre (dette kræver maksimalt 2-3 minutter). Det er forbudt at skylle eller vaske det behandlede område i den næste time.

I tilfælde, hvor en kvinde har glemt at udføre behandlingen med medicinen, er det nødvendigt at udføre proceduren umiddelbart efter, at hun husker det (i dette tilfælde er perioden, hvor gelen kan påføres, maksimalt 12 timer fra tidspunktet for brug af medicinen i henhold til tidsplanen). I en situation, hvor fraværsperioden er mere end 12 timer, udskydes behandlingen til tidspunktet for den næste planlagte procedure.

Ved uregelmæssig brug af lægemidlet (med hyppig overspringning af doser) kan der udvikles menstruationslignende blødning fra livmoderen af gennembrudskarakter.

[ 13 ]

Brug Divigel under graviditet

Divigel bør ikke ordineres under amning eller graviditet.

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal brugen af gelen stoppes øjeblikkeligt. Den endelige beslutning om behovet for yderligere brug af lægemidlet efter at graviditeten er fastslået, bør dog træffes af den behandlende læge.

Epidemiologiske studier har vist, at der ikke opstår føtaltoksisitet eller teratogene virkninger ved utilsigtet brug af østrogen tidligt i graviditeten.

Kontraindikationer

Vigtigste kontraindikationer:

• tilstedeværelsen af stærk følsomhed over for østradiol eller andre hjælpestoffer indeholdt i lægemidlets sammensætning;
• mistænkt, etableret eller eksisterende historie med brystkræft;
• historie med, mistanke om eller allerede etablerede maligne tumorer af østrogenafhængig karakter i livmoderen, æggestokkene eller endometriet;
• tilstedeværelsen af godartede tumorer placeret i reproduktionssystemet eller brystkirtlerne (for eksempel livmoderfibromer) hos kvinder under 60 år;
• livmoderblødning af ukendt ætiologi, samt en prædisposition for dens forekomst;
• hyperplastiske endometrieprocesser;
• neoplasmer i hypofysen;
• diffuse bindevævslæsioner;
• tilstedeværelsen af inflammatoriske kønssygdomme hos en kvinde (for eksempel endometritis eller salpingo-oophoritis);
• klimakterium, hvor der observeres en stigning i østrogenniveauer;
• tromboemboliske venøse læsioner, der er spontane (dette inkluderer også patologier, der er til stede i anamnesen);
• sygdomme, hvor der observeres dyb venetrombose (denne liste omfatter også sygdomme, der er til stede i anamnesen);
• tromboflebitis (akut eller i historie);
• medfødte sygdomme, hvor der observeres forhøjede bilirubinniveauer i blodet (dette inkluderer konstitutionel hyperbilirubinæmi, enzymopatisk gulsot eller Rotors syndrom);
• tilstedeværelsen af leverneoplasmer (herunder leverkarcinom eller hæmangiom);
• sygdomme, hvor der udvikles en forstyrrelse i blodcirkulationen i hjernen (for eksempel hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde);
• seglcelleanæmi;
• sygdomme forbundet med forstyrrelser i fedtstofskiftet;
• diabetes mellitus (også med komplikationer i form af angiopati eller retinopati);
• intrahepatisk kolestase eller alvorligt stadium af kolestatisk kløe (herunder kløe forværret af tidligere graviditet eller brug af steroider);
• sygdomme forbundet med mellemøret, der stammer fra patologisk knoglevækst inde i det (også forværring af denne lidelse under graviditet).

Gelen bør anvendes med ekstrem forsigtighed i følgende situationer:

• i tilfælde af astma, epileptiske anfald eller migræneanfald;
• med vedvarende forhøjede blodtryksværdier;
• i tilfælde af insufficiens forbundet med lever-, hjerte- eller nyrefunktion;
• i tilfælde af ødemsyndrom eller koronar hjertesygdom;
• ved hæmatoporfyri;
• til mastopati.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Bivirkninger Divigel

Nogle gange forårsager medicinen forekomsten af individuelle bivirkninger:

• problemer forbundet med funktionen af PNS og CNS: migræneanfald, hovedpine og svimmelhed, samt chorea og depression;
• lidelser, der påvirker det kardiovaskulære systems funktion: tromboflebitis og forhøjet blodtryk;
• fordøjelsesforstyrrelser: opkastning, kolik i maven, oppustethed og kvalme, og derudover smerter i den epigastriske region;
• Skade på reproduktionsorganerne: uregelmæssig vaginal blødning (metroragi), sparsom vaginal udflåd, forøgelse af størrelsen af uterin leiomyom samt betydelig proliferation af endometriet (forekommer normalt, når lægemidlet ikke kombineres med progesteron). Derudover kan der udvikles livmoderkræft (ofte hos patienter med intakt livmoder og overgangsalder), ændringer forbundet med libido og Stein-Leventhal syndrom (ved langvarig brug af lægemidlet);
• tegn forbundet med det endokrine system: øget spænding, overbelastning eller forstørrelse af brystkirtlerne, nedsat tolerance over for kulhydrater og forekomsten af ekstra kilo;
• lidelser forbundet med galdeveje og lever: kolelithiasis, intrahepatisk kolestase eller anfald af hæmatoporfyri;
• EBV-ubalance: væske- og calciumretention med natrium, hvorfor hævelse kan forekomme ved langvarig brug af gelen;
• lokale allergiske reaktioner: udslæt, kontaktdermatitis, hyperæmi i epidermis og alvorlig irritation;
• andre symptomer: synsforstyrrelser, som manifesterer sig i form af ændringer i dens krumning, og derudover melasma, dannelsen af chloasma og trøske.

Overdosis

I tilfælde af overskridelse af standarddosis af lægemidlet kan følgende patologiske manifestationer forekomme: luft i maven, ømhed i brystet, oppustethed i bækkenområdet, opkastning, en følelse af stærk irritabilitet eller angst, samt metrorrhagi eller kvalme.

Hvis nogen af disse tegn opstår, skal der træffes symptomatiske foranstaltninger. Ofte forsvinder negative symptomer efter dosisreduktion eller seponering af lægemidlet.

[ 14 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Når østradiol kombineres med visse lægemidler, udvikles følgende lægemiddelvirkninger:

• øger aktiviteten af hypolipidæmiske stoffer;
• reduktion af den medicinske virkning af produkter, der indeholder mandlige kønshormoner;
• reduktion af terapeutiske egenskaber af antidiabetiske lægemidler;
• svækkelse af den medicinske virkning af diuretika;
• fald i den medicinske aktivitet af antihypertensive lægemidler;
• reduktion af effekten af antikoagulantia.

Processerne med østradiolmetabolisme accelereres i kombination med anxiolytika, barbiturater, anæstetika, opioider, nogle antikonvulsiva midler (f.eks. phenytoin eller carbamazepin), samt med induktorer af levermikrosomale enzymer og lægemidler, hvis aktive element er perikon.

Et fald i blodets østradiolniveauer forekommer ved kombination med phenylbutazon, såvel som nogle antibiotika (såsom ampicillin, rifampicin, nevirapin osv.). Denne reaktion er forårsaget af ændringer i tarmmikrofloraen.

Virkningerne af østradiol kan forstærkes ved at bruge det sammen med skjoldbruskkirtelmedicin og folsyremedicin.

[ 15 ], [ 16 ]

Opbevaringsforhold

Divigel skal opbevares utilgængeligt for små børn. Temperaturværdier - maksimalt 25°C.

Holdbarhed

Divigel er godkendt til brug inden for en periode på 36 måneder fra fremstillingsdatoen for det terapeutiske produkt.

Anmeldelser

Divigel får gode anmeldelser fra læger. Lægemidlet stabiliserer menstruationens regelmæssighed, eliminerer søvnforstyrrelser og andre symptomer, der opstår efter overgangsalderen, og forhindrer samtidig forekomsten af osteoporose og sklerose.

Blandt fordelene ved lægemidlet fremhæver lægerne også det faktum, at det ikke fører til en stigning i blodtrykket, hvilket er forskelligt fra orale østradiolholdige stoffer.

Brugen af gelen under IVF hjælper med at stabilisere graviditetsforløbet og opretholder desuden en optimal hormonbalance i kroppen.

Kommentarer fra kvinder, der har brugt Divigel, viser, at selvom medicinen har høj terapeutisk effekt, fører den også ofte til forekomsten af negative symptomer (normalt oppustethed og kvalme).

Nogle patienter, der brugte gelen i forbindelse med undfangelsesplanlægning, siger, at stoffet hæmmer ægløsning, men efter ophør af lægemidlet opstår graviditeten normalt ret hurtigt.