Divare

Diware er et lægemiddel, der anvendes mod demens; det hæmmer kolinesteraseaktivitet.

Indikationer Divare

Det bruges til at eliminere symptomerne på Alzheimers sygdom, som forekommer i en moderat eller mild form.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Udgivelsesformular

Lægemidlet frigives i tabletform i en mængde på 14 stykker inde i en celleplade. I en pakke - 1 eller 2 sådanne plader.

Farmakodynamik

Stoffet er en hæmmer med reversible, selektive egenskaber i forhold til aktiviteten af acetylcholinesterase (den vigtigste cholinesterasetype i hjernen). Ved at bremse virkningen af cholinesterase i hjernen forhindrer komponenten donepezil nedbrydningen af grundstoffet acetylcholin, som overfører impulser af nervøs excitation til centralnervesystemet. Stoffet donepezil bremser acetylcholinesterase meget kraftigere (mere end 1000 gange) end pseudocholinesteraser, som er placeret i strukturer, der hovedsageligt er placeret uden for centralnervesystemet.

Ved en enkelt anvendelse af donepezil i doser på 5 eller 10 mg afspejles sværhedsgraden af undertrykkelsen af acetylcholinesterase-virkningen i erytrocytvæggene og er lig med henholdsvis 63,6% og 77,3%.

Nedbremsningen af acetylkolinesterase i erytrocytter under påvirkning af lægemidler korrelerer med ændringer i ADAS-cog-skalaindikatorerne.

[ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Plasma Cmax-værdier registreres 3-4 timer efter indgivelse af lægemidlet. Plasmaværdier og AUC-niveauer stiger proportionalt med dosisøgningen. Halveringstiden er cirka 70 timer, hvilket betyder, at ligevægtsværdierne gradvist bestemmes ved gentagen indgivelse af lægemidlet én gang dagligt (dette sker over 3 uger fra behandlingsstart). Ligevægtsværdierne for donepezil i blodplasma, såvel som dets farmakodynamik, ændrer sig ubetydeligt i løbet af dagen. Mad påvirker ikke lægemidlets absorption.

Intraplasmisk syntese af donepezil med protein er 95%. Aktiviteten af komponentfordelingen i forskellige væv er dårligt undersøgt. I teorien kan stoffet med dets metaboliske produkter forblive i kroppen i op til 10 dage.

Lægemidlet udskilles uændret i urinen; stoffet undergår transformation under påvirkning af hæmoprotein P450-systemet, hvorunder mange metaboliske produkter dannes, hvoraf nogle ikke har kunnet identificeres.

En enkelt dosis på 5 mg af lægemidlet mærket med 14C giver følgende resultater:

• uændret aktiv ingrediens i blodplasma – 30% af den del;
• 6-O-desmethyldonepezil tegner sig for 11% (dette er det eneste metaboliske produkt med aktivitet svarende til donepezils);
• donepezil-cis-N-oxid – svarer til 9%;
• 5-O-desmethyldonepezil – lig med 7%;
• glukuronkonjugat af komponenten 5-O-desmethyldonepezil – udgør 3%.

Omkring 57% af den anvendte dosis registreres i urin (17% i uændret tilstand) og yderligere 14,5% i fæces. Dette viser, at lægemidlets indledende udskillelsesveje er transformation og udskillelse med urin. Information om enterorenal recirkulation af det aktive stof eller dets metaboliske produkter mangler. Reduktionen af plasmaparametre for donepezil sker med en halveringstid på cirka 70 timer.

[ 7 ], [ 8 ]

Dosering og indgivelse

Terapien begynder med en dosis på 5 mg dagligt (enkelt administration). Denne dosis bør anvendes i mindst 1 måned - for at sikre det tidligst mulige kliniske respons på evalueringsterapien og for at opnå en ligevægtsindikator for donepezil. Efter en klinisk evaluering af behandlingen med en dosis på 5 mg dagligt, kan dosis af lægemidlet øges til 10 mg dagligt (enkelt administration) i løbet af den første måned.

Der bør ikke indtages mere end 10 mg af stoffet pr. dag. Portioner på over 10 mg pr. dag er ikke blevet undersøgt i kliniske forsøg. Lægemidlet anvendes om aftenen, før sengetid.

Vedligeholdelsesbehandlinger fortsættes, så længe lægemidlet er effektivt. Derfor skal den kliniske effekt af Divare konstant revurderes. I mangel af tegn på lægemiddeleffekt bør muligheden for at seponere lægemidlet overvejes. Det er umuligt at forudsige en personlig reaktion på donepezil.

Efter seponering af lægemidlet observeres et gradvist fald i den positive effekt af donepezil.

[ 16 ]

Brug Divare under graviditet

Divaré bør ikke ordineres til gravide kvinder.

Der er ingen information om, hvorvidt donepezilhydrochlorid udskilles i modermælken hos mennesker; der er ikke udført tests med ammende kvinder. Amning bør derfor ophøre, mens medicinen anvendes.

Kontraindikationer

Det er kontraindiceret at bruge medicinen i tilfælde af intolerance forbundet med donepezil, piperidinderivater eller andre hjælpekomponenter i lægemidlet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Bivirkninger Divare

Brug af lægemidlet kan føre til forekomst af visse bivirkninger:

• parasitære eller infektiøse læsioner: rhinitis eller forkølelse optræder ofte;
• metaboliske eller fordøjelsesforstyrrelser: anoreksi forekommer ofte;
• psykiske lidelser: ofte udvikling af en følelse af agitation** eller angst, aggressiv adfærd** eller hallucinationer;
• Problemer med nervesystemets funktion: svimmelhed, synkope* eller søvnløshed forekommer ofte. Nogle gange forekommer kramper* eller epileptiske anfald. Ekstrapyramidale symptomer udvikles lejlighedsvis. NMS forekommer sporadisk;
• hjertedysfunktion: bradykardi forekommer undertiden. Sinoatrieblok eller AV-blok observeres lejlighedsvis;
• Mave-tarmlidelser: primært diarré eller kvalme. Mavesmerter, opkastning eller dyspepsi forekommer ofte også. Sår eller blødninger i mave-tarmkanalen observeres undertiden;
• lidelser i galdevejene og leveren: leverdysfunktion opstår lejlighedsvis (dette inkluderer hepatitis***);
• læsioner i de subkutane lag og epidermis: kløe eller udslæt forekommer ofte;
• problemer med bindevævets og muskuloskeletalsystemets funktion: muskelkramper observeres ofte;
• forstyrrelser i urinvejenes og nyrernes funktion: urininkontinens forekommer ofte;
• Systemiske lidelser: hovedpine observeres primært. Smerter og øget træthed forekommer også ret ofte;
• ændringer i testresultater: nogle gange stiger serumværdierne for muskel-CPK en smule;
• forgiftning, traumer og komplikationer ved forskellige procedurer: traumer udvikler sig ofte.

*patienter undersøges for anfald eller synkope under hensyntagen til risikoen for udvikling af hjerteblok eller forlængede sinuspauser.

Det er kendt, at følelsen af ophidselse, hallucinationer og aggressiv adfærd forsvinder, når dosis reduceres, eller medicinen seponeres.

***I tilfælde af leverdysfunktion, der ikke kan forklares med åbenlyse faktorer, er det nødvendigt at vurdere spørgsmålet om at ophøre med brugen af donepezil.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Overdosis

Forgiftning med stoffer, der hæmmer kolinesteraseaktivitet, kan fremkalde en kolinerg krise, som er karakteriseret ved opkastning, hyperhidrose, svær kvalme, hypersalivation, respirationsdepression, nedsat blodtryk og også bradykardi, kramper eller kollaps. Muskelsvaghed kan forstærkes; hvis der opstår muskelforstyrrelser i luftvejene, er en dødelig udgang mulig.

Som ved enhver forgiftning bør systemiske støttende procedurer udføres. I sådanne tilfælde anvendes tertiære antikolinerge midler (f.eks. atropin) som modgift. Atropinsulfat bør administreres intravenøst, og dosis bør titreres, indtil resultatet er opnået: initialdosis er 1-2 mg, med efterfølgende ændringer under hensyntagen til det kliniske respons.

Der findes data om atypiske manifestationer forbundet med blodtryk og pulsindikatorer ved brug af andre kolinomimetika sammen med kvaternære antikolinerge elementer (for eksempel glycopyrrolat).

Der er ingen information om, hvorvidt donepezilhydrochlorid eller dets metaboliske produkter kan udskilles ved dialyse (peritoneal såvel som hæmodialyse såvel som hæmofiltration).

[ 17 ]

Interaktioner med andre lægemidler

Donepezilhydrochlorid og dets metaboliske produkter bremser de metaboliske processer af warfarin, digoxin og theophyllin med cimetidin.

In vitro-tests viser, at donepezils metabolismeprocesser udføres af enzymet 3A4 fra hæmoproteinet P450, såvel som af elementet 2D6 (i mindre intensiv grad).

In vitro-test af lægemiddelinteraktioner har vist, at kinidin og ketoconazol (som hæmmer henholdsvis 2D6- og CYP3A4-aktivitet) hæmmer lægemiddelmetabolismeprocesser. Derfor er disse og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A4-aktivitet (f.eks. erythromycin og itraconazol), såvel som stoffer, der hæmmer CYP2D6-aktivitet (f.eks. fluoxetin), i stand til at hæmme donepezils metabolismeprocesser.

I forsøg med frivillige øgede ketoconazolkomponenten de gennemsnitlige donepezilværdier med cirka 30 %.

Enzyminducerende stoffer (phenytoin med rifampicin, alkoholholdige drikkevarer og carbamazepin) kan reducere Diware-indekset. Da der ikke findes information om størrelsen af den inducerende eller hæmmende effekt, bør sådanne lægemidler kombineres med stor forsigtighed.

Donepezil har potentiale til at interagere med lægemidler, der har en antikolinerg effekt.

Samtidig er der mulighed for gensidig forstærkning af effekten, når det anvendes i kombination med lægemidler som succinylcholin og andre stoffer, der blokerer neuromuskulær aktivitet, samt kolinomimetika eller β-blokkere, der kan påvirke ledningen i hjertet.

Kombinationen af lægemidlet med andre kolinomimetika og kvaternære antikolinerge lægemidler (f.eks. glycopyrrolat) fører undertiden til atypiske ændringer i hjertefrekvens og blodtryk.

[ 18 ]

Opbevaringsforhold

Divare skal opbevares et sted, der er utilgængeligt for små børn.

[ 19 ]

Holdbarhed

Diware kan bruges inden for 24 måneder fra fremstillingsdatoen for det terapeutiske produkt.

[ 20 ]

Ansøgning til børn

Lægemidlet kan ikke anvendes i pædiatri.

[ 21 ]

Analoger

Analogerne af lægemidlet er Alzamed, Servonex, Arizil og Alzepil med Aricept, samt Almer, Donerum, Aripezil med Yasnal, Palixid-Richter og Doenza-Sanovel.