Diagnose af systemisk lupus erythematosus

Diagnosen systemisk lupus erythematosus stilles på baggrund af en kombination af kliniske, instrumentelle, laboratorie- og morfologiske tegn hos patienten, hvilket kræver en omfattende undersøgelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Laboratoriediagnostik af systemisk lupus erythematosus

Klinisk blodprøve. Den aktive periode med systemisk lupus erythematosus er karakteriseret ved en stigning i ESR, udvikling af leukopeni med lymfopeni, og hæmolytisk anæmi med en positiv Coombs-reaktion findes sjældnere. Hypokrom anæmi kan være en konsekvens af en kronisk inflammatorisk proces og forgiftning, skjult blødning osv.

Trombocytopeni (normalt moderat) diagnosticeres normalt hos patienter med sekundær APS. I nogle tilfælde udvikles autoimmun trombocytopeni, forårsaget af forekomsten af antistoffer mod blodplader.

Generel urinanalyse. Proteinuri, hæmaturi, leukocyturi, cylindruri af varierende sværhedsgrad detekteres, hvilket korrelerer med typen og aktiviteten af lupus nefritis.

Biokemisk blodprøve. Ændringer i biokemiske parametre er uspecifikke, deres undersøgelse udføres for at vurdere funktionerne i forskellige organer og systemer. En stigning i niveauet af C-reaktivt protein er ikke typisk for systemisk lupus erythematosus, det bemærkes normalt, når en sekundær infektion opstår.

Immunologisk diagnostik af systemisk lupus erythematosus

ANF (antinukleære antistoffer) er en heterogen gruppe af antistoffer, der reagerer med forskellige komponenter i cellekernen. Denne tests følsomhed er meget signifikant (95% af patienter med systemisk lupus erythematosus), men specificiteten er lav (den bestemmes ofte hos patienter med andre reumatiske og ikke-reumatiske sygdomme).

Antistoffer mod dobbeltstrenget DNA er registreret hos 20-70% af patienter med systemisk lupus erythematosus. De er meget specifikke for systemisk lupus erythematosus, og deres niveau korrelerer normalt med sygdommens aktivitet, især ved lupus nefritis.

Anti-histon-antistoffer er mere karakteristiske for lægemiddelinduceret lupuslignende syndrom; ved systemisk lupus erythematosus er de forbundet med udviklingen af gigt.

Antistoffer mod Sm-antigen er meget specifikke for systemisk lupus erythematosus, men de påvises kun hos 20-30% af patienterne.

Lave titere af AT til små nukleare ribonukleoproteiner registreret ved systemisk lupus erythematosus er normalt forbundet med Raynauds syndrom og leukopeni; deres høje titere findes hos patienter med blandet bindevævssygdom.

Antistoffer mod SS-A/Ro-antigen, SS-B/La-antigen er mindre karakteristiske for systemisk lupus erythematosus, associeret med lymfopeni, trombocytopeni, fotodermatitis og lungefibrose. De påvises hos 60-80% af patienter med Sjögrens syndrom, og disse antigener er også karakteristiske for subakut kutan og lægemiddelinduceret lupus.

Anti-cardiolipin-antistoffer (ACL), antistoffer mod S2 glykoprotein 1, lupusantikoagulant påvises hos gennemsnitligt 60% af børn med systemisk lupus erythematosus. Disse er markører for sekundær APS.

Reumatoid faktor (IgM-klasse autoantistoffer, der reagerer med Fc-fragmentet af IgG) observeres ofte hos børn med systemisk lupus erythematosus, som har alvorligt artikulært syndrom.

LE-celler er polymorfonukleære neutrofiler (sjældnere eosinofiler eller basofiler) med en fagocyteret cellekerne eller individuelle fragmenter af den, dannet i nærvær af antistoffer mod DNA-histonkomplekset. Disse celler findes i gennemsnit hos 70% af børn med systemisk lupus erythematosus.

Et fald i den samlede hæmolytiske aktivitet af komplement (CH50) og dets komponenter (C3, C4) korrelerer normalt med aktiviteten af lupus nefritis og kan i nogle tilfælde være en konsekvens af en genetisk bestemt mangel.

Instrumentelle metoder til diagnosticering af lupus erythematosus

Muskuloskeletale system: Røntgen af knogler og led, ultralyd af led og blødt væv, MR (hvis indiceret), densitometri.

Åndedrætssystem: røntgenbillede af thorax (mindst én gang om året), CT-scanning af thorax (hvis indiceret), ekkokardiografi (til påvisning af pulmonal hypertension).

Kardiovaskulært system: EKG, ekkokardiografi, Holter-EKG-monitorering (hvis indiceret).

Mave-tarmkanalen: ultralyd af abdominale organer, øsofagogastroduodenoskopi, CT og MR (hvis indiceret).

Nervesystemet: hvis indiceret - elektroencefalografi, CT, MR.

Klassifikationskriterierne fra American Rheumatology Association er de mest anvendte til at stille diagnosen systemisk lupus erythematosus.

Kriterier fra den amerikanske reumatologiforening for diagnosen systemisk lupus erythematosus (1997)

Kriterier	Definition
Udslæt i den zygomatiske region	Fikst erytem, fladt eller hævet, på zygomatiske buer med tendens til at strække sig til nasolabialfolderne
Discoid udslæt	Erytematøse hævede plakker med keratotiske læsioner og follikulære propper; ældre læsioner kan have atrofiske ar
Fotosensibilisering	Hududslæt som følge af en usædvanlig reaktion på soleksponering, baseret på sygehistorie eller observationer
Mundsår	Sår i munden eller næsesvælget, normalt smertefrit, observeret af en læge
Artritis	Ikke-erosiv artritis i 2 eller flere perifere led karakteriseret ved smerte, hævelse eller effusion
Serositis	A) Pleuritis (historie med pleurasmerter, pleural friktionsgnidning ved auskultation, pleuraleffusion); B) perikarditis (perikardiel friktionsgnidning, perikardiel effusion, EKG-tegn)
Nyreskade	A) Vedvarende proteinuri >0,5 g/dag; B) cylindruri (erytrocyt, hæmoglobin, granulære, blandede cylindre)
Neurologiske lidelser	Anfald eller psykose, der ikke er relateret til medicin eller metaboliske forstyrrelser på grund af uræmi, ketoacidose, elektrolytubalance
Hæmatologiske lidelser	A) Hæmolytisk anæmi med reticulocytose; B) leukopeni (<4x109 / l) med 2 eller flere bestemmelser; B) lymfopeni (<1,5x109 / l) i 2 eller flere studier; D) trombocytopeni (<100x10 9 /l) ikke forbundet med lægemiddelindtag
Immunforstyrrelser	A) Antistoffer mod nativt DNA i forhøjede titere; B) tilstedeværelsen af antistoffer mod Sm-antigen; B) tilstedeværelsen af AFA: Forhøjet titer af lupusantikoagulant (IgM eller IgG); påvisning af lupusantikoagulant ved standardmetode; falsk positiv Wasserman-reaktion i mindst 6 måneder i fravær af syfilis, bekræftet ved immobiliseringsreaktionen af blegt treponem eller i absorptionstesten af fluorescerende antitreponemale antistoffer
ANF (antinukleære antistoffer)	Øget ANF-titer i en immunofluorescenstest eller anden lignende test, ikke forbundet med at tage lægemidler, der kan forårsage lægemiddelinduceret lupus

Hvis patienten har 4 eller flere tegn i en hvilken som helst kombination, anses diagnosen for pålidelig; hvis der er 3 tegn, anses diagnosen for sandsynlig.

Sensitiviteten af disse kriterier er 78-96%, og specificiteten er 89-96%.

Aktivitetsstadier af systemisk lupus erythematosus

Aktiviteten af systemisk lupus erythematosus bestemmes ud fra sværhedsgraden af patientens tilstand under hensyntagen til helheden og sværhedsgraden af de eksisterende kliniske og laboratoriemæssige tegn på sygdommen.

Der er 3 aktivitetsgrader af systemisk lupus erythematosus:

Ved høj aktivitet (grad III) observeres høj feber, udtalte forandringer i de indre organer (nefritis med nefrotisk syndrom, endomyocarditis, perikarditis med effusion og/eller ekssudativ pleuritis), alvorlig skade på centralnervesystemet, huden (dermatitis), bevægeapparatet (akut polyarthritis og/eller polymyositis) og andre, ledsaget af udtalte ændringer i laboratorieparametre, herunder en signifikant stigning i ESR (mere end 45 mm/t) og immunologiske parametre (øgede titere af ANF og antistoffer mod DNA, et signifikant fald i den samlede hæmolytiske aktivitet af komplement og dets komponenter C3, C4).

Lupuskrise diagnosticeres hos patienter i kritiske tilstande, karakteriseret ved udvikling af funktionel insufficiens i ethvert organ på baggrund af overdreven høj aktivitet i den patologiske proces.

Ved moderat aktivitet (grad II)Feberen er normalt subfebril, tegn på skade på forskellige organer er moderate. Patienterne kan have polyarthralgi eller polyarthritis, dermatitis, moderat reaktion fra de serøse membraner, nefritis uden nefrotisk syndrom og nyredysfunktion, myokarditis osv. ESR er forhøjet inden for 25-45 mm/t, en stigning i titere af ANF, antistoffer mod DNA og cirkulerende immunkomplekser observeres.

Ved lav aktivitet (I grad)Patienternes generelle tilstand er normalt ikke forstyrret, laboratorieparametrene ændrer sig en smule, tegn på skade på indre organer bestemmes kun ved en kompleks instrumentel undersøgelse. Klinisk observeres milde tegn på hud- og ledsyndromer.

Vurdering af aktivitetsgraden i den patologiske proces er af afgørende betydning for at bestemme patientens behandlingstaktik på hvert stadie af sygdommen.

Remissionstilstanden bestemmes i fravær af kliniske og laboratoriemæssige tegn på procesaktivitet hos patienten.

For en mere præcis vurdering af patientens tilstand under dynamisk observation anvendes forskellige scoringsindekser.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vurdering af aktiviteten af systemisk lupus erythematosus i henhold til ECLAM-skalaen (European Consensus Lupus Activity Measurement)

1. Almene symptomer (en af følgende x 0,5 point)

Feber	Morgentemperatur over 37,5 C, ikke forbundet med infektion
Træthed	Subjektiv følelse af øget træthed

2. Symptomer på ledskade (en af følgende x 0,5 point)

Artritis	Ikke-erosiv artritis, der involverer 2 eller flere perifere led (håndled, distale eller proksimale interfalangeale led, metakarpofalangeale led)
Ledsmerter	Lokale smerter uden objektive symptomer på betændelse i 2 eller flere perifere led)

Til. Symptomer på aktive hud- og slimhinderlæsioner

Erytematøst udslæt i malarregionen	Fast erytem, fladt eller hævet, i malarregionen med tendens til at sprede sig til nasolabialregionen
Generaliseret udslæt	Et makulopapuløst udslæt, der ikke er forbundet med medicin. Det kan forekomme hvor som helst på kroppen, uanset soleksponering.
Discoid udslæt	Erytematøs eller depigmenteret hævet plak med vedhæftet keratisk skala eller follikulær prop
Kutan vaskulitis	Inklusive digitale sår, purpura, urticaria, bulløse udslæt
Mundsår	Sår i mund eller næsesvælg, normalt smertefri, som kan opdages af en læge

3b. Udvikling af symptomer på hud- og slimhinderskader (x 1 point, hvis ovennævnte tegn optræder igen; +1 point, hvis der observeres en forværring af tegnene efter den sidste observation)
4. Myositis (x 2 point hvis bekræftet af forhøjede CPK-niveauer og/eller EMG eller histologisk undersøgelse)
5. Perikarditis (x 1 point hvis bekræftet af EKG eller ekkokardiografi eller ved at lytte til perikardiel friktionsgnidning under auskultation)
6. Tegn på tarmlæsioner (et af følgende x 2 point)
Tarmvaskulitis	Tydelige tegn på akut intestinal vaskulitis
Aseptisk peritonitis	Abdominal effusion i fravær af infektion
7. Symptomer på lungesygdomme (en af følgende x 1 point)
Pleuritis	Adhæsiv eller ekssudativ, bekræftet ved auskultation eller radiografi)
Lungebetændelse	Enkelt eller flere uklarheder på røntgenbilleder, der afspejler sygdomsaktivitet og ikke er forbundet med infektion
Progressiv dyspnø	-
8. Symptomer på psykoneurologiske lidelser (en af følgende x 2 point)
Hovedpine/migræne	Nylig debut, vedvarende eller genstridig, vanskelig at behandle med smertestillende midler og let at behandle med kortikosteroider
Epilepsi	Mindre eller større anfald og koreokinetisk syndrom, der ikke udvikler sig på grund af bivirkninger eller metaboliske forstyrrelser
Slagtilfælde	-
Encefalopati	Nedsat hukommelse, orienteringsevne, opfattelsesevne og matematik
Psykoser	Hvis medicinen ikke virker
9a. Symptomer på nyreskade (en af følgende x 0,5 point)
Proteinuri	Daglig proteinuri >0,5 g/dag
Urinsediment	Erythrocyturi, cylindruri
Hæmaturi	Makroskopisk eller mikroskopisk
Forhøjede kreatininniveauer eller nedsat kreatininclearance	"
9b. Udvikling af symptomer på nyreskade (x 2 point, hvis nogen af ovenstående tegn på nyreskade observeres igen eller observeres at forværres i forhold til den sidste observation)
10. Tegn på hæmatologiske lidelser (en af følgende x 1 point)
Ikke-hæmolytisk anæmi	Coombs-negativ hypokrom eller normokrom anæmi uden retikulocytose)
Hæmolytisk anæmi	Coombs-positiv hæmolytisk anæmi med reticulocytose
Leukopeni	<3500 eller lymfopeni <1500/µl
Trombocytopeni	<100.000 vmkl
11. ESR	<25 mm/t i mangel af andre årsager
12. Hypokomplementæmi (en af følgende x 1 point)
SZ	Radial diffusion eller nefelometri
CH50	Standard hæmolytisk metode
12b. Udvikling af hypokomplementæmi (x 1 point med et signifikant fald i komplementniveauet (C4) sammenlignet med den sidste observation)

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Slutresultat

Hvis myositis, symptomer på psykoneurologiske lidelser og nyreskade er de eneste, der er registreret blandt punkterne 1-10, lægges 2 point til. Hvis beregningen ikke resulterer i et helt tal, skal det rundes nedad, hvis værdien er mindre end 6, og opad, hvis værdien er mere end 6. Hvis den endelige score er mere end 10, skal den rundes op til 10.

Vurdering af systemisk lupus erythematosus-aktivitet ved hjælp af SLEDAI-2K-skalaen

Point	SLEDAI-konto	Symptomer	Definition
8	-	Epileptisk anfald	Nylig debut. Metaboliske, infektiøse og lægemiddelrelaterede årsager bør udelukkes.
8		Psykose	Nedsat evne til at udføre normale aktiviteter på grund af markante ændringer i virkelighedsopfattelsen, herunder hallucinationer, rastløs tænkning, markant reducerede associative evner, udmattelse af tankeprocesser, markant ulogisk tankegang, bizar desorganiseret eller katatonisk adfærd. Bør skelnes fra lignende tilstande forårsaget af uræmi eller lægemidler.
8		Organiske hjernesyndromer	Nedsat mental funktion med forstyrrelser i orientering, hukommelse eller andre intellektuelle evner med akut indsættende og variable kliniske symptomer, herunder bevidsthedssvækkelse med nedsat koncentrationsevne og manglende evne til at fastholde opmærksomheden på omgivelserne, plus mindst to af følgende: nedsat opfattelsesevne, usammenhængende tale, søvnløshed eller søvnighed i dagtimerne, nedsat eller øget psykomotorisk aktivitet. Metaboliske, infektiøse og lægemiddelpåvirkninger bør udelukkes.
8		Synshandicap	Nethindeforandringer (herunder cellelegemer, blødninger, serøse ekssudater eller blødninger i årehinden) eller optisk neuritis. Bør skelnes fra lidelser forårsaget af hypertension, infektion, lægemiddelpåvirkninger.
8	-	Dysfunktion i kranienerver	Nyopstået sensorisk eller motorisk neuropati i kranienerverne
8	-	Hovedpine	Svær vedvarende hovedpine, der ikke reagerer på narkotiske smertestillende midler
8	-	Cerebral kredsløbsforstyrrelse	En nyligt opstået cerebrovaskulær hændelse. Bør skelnes fra lidelser, der opstår som følge af åreforkalkning.
8		Vaskulitis	Sår, koldbrand, smertefulde knuder på fingrene, periunguale infarkter, blødninger eller biopsi- eller angiogramfund, der tyder på vaskulitis
4	-	Artritis	>2 smertefulde led med tegn på betændelse (hævelse eller effusion)
4	~	Myositis	Proksimal muskelsmerter/svaghed forbundet med forhøjede CPK/aldolase-niveauer eller EMG- eller biopsifund, der stemmer overens med myositis
4	-	Cylindruria	Granulære eller røde blodlegemer
4		Hæmaturi	>5 erytrocytter i synsfeltet. Hæmaturi forårsaget af urolithiasis, infektioner og andre årsager bør udelukkes.
4	-	Proteinuri	>0,5 g/dag
4	-	Leukocyturi	>5 leukocytter i synsfeltet. Muligheden for infektiøse årsager til leukocyturi bør udelukkes.
2	-	Hududslæt	Inflammatoriske udslæt
2	-	Alopeci	Øget fokalt eller diffust hårtab
2	-	Sår i slimhinden	Ulceration af slimhinden i mund og næse
2	-	Pleuritis	Brystsmerter med pleural friktionsgnidning eller pleuraleffusion eller pleuraleffusion
2	-	Perikarditis	Perikardielle smerter med et af følgende: perikardiel friktionsgnidning, elektrokardiografisk eller ekografisk bekræftelse
2	-	Lavt komplement	Et fald i niveauet af CH50, C3 eller C4 til under den nedre grænse for normen (ifølge testlaboratoriet)
2	-	Forhøjede anti-DNA-niveauer	>25 % Farr-binding eller over testlaboratoriets referenceområde
1	-	Feber	>38 C, bør infektionsårsager udelukkes
1	-	Trombocytopeni	< 100x107 l, bør faktoren for lægemiddeleksponering udelukkes
1	-	Leukopeni	<3x10 9 /l, bør lægemiddeleksponering udelukkes

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Samlet SLEDAI-score

SLEDAI-scorekolonnen indtastes med point, hvis symptomet er til stede på undersøgelsestidspunktet eller opstod i løbet af de 10 dage før undersøgelsen. I modsætning til SLEDAT-skalaen tillader SLEDAI-1K vedvarende aktivitet forbundet med tilstedeværelsen af hududslæt, sår på slimhinderne, alopeci og proteinuri. SLEDAI-skalaen tager kun højde for tilbagefald eller primær forekomst af tegn som hududslæt, alopeci, sår på slimhinderne og proteinuri, mens SLEDAI-2K-skalaen tager højde for enhver variant af disse tegn (nyopstået, tilbagefald, vedvarende aktivitet).

Differentialdiagnose af lupus erythematosus

Hos de fleste børn (>80%) udvikles et polysyndromisk klinisk billede med tegn på skade på forskellige organer og systemer normalt inden for få uger (sjældnere måneder) fra de første symptomers opståen. Hvis en patient har en lupus-"sommerfugl", stilles diagnosen normalt tidligt fra sygdommens debut. Vanskeligheder med at diagnosticere systemisk lupus erythematosus opstår i fravær af karakteristiske erytematøse udslæt hos barnet. Differentialdiagnostik i sådanne tilfælde skal udføres ved sygdomme, der har et polysyndromisk klinisk billede:

• reumatiske systemiske former for juvenil leddegigt, juvenil dermatomyositis, akut gigtfeber, Henoch-Schönleins sygdom, primært antifosfolipidsyndrom, polyarteritis nodosa, mikroskopisk polyarteritis osv.;
• hæmatologiske sygdomme: hæmolytisk anæmi, ITP;
• lymfoproliferative sygdomme: lymfogranulomatose, lymfom;
• infektionssygdomme: borreliose (Lyme-sygdom), hepatitis B og C med ekstrahepatiske manifestationer, tuberkulose, syfilis, yersiniose, HIV-infektion osv.;
• inflammatoriske tarmsygdomme: uspecifik ulcerøs colitis med systemiske manifestationer, Crohns sygdom;
• nyresygdomme: glomerulonefritis osv.;
• infektiv endokarditis;
• lægemiddelinduceret lupus og paraneoplastisk lupuslignende syndrom.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]