Benzodiazepiner

Udtrykket "benzodiazepiner" afspejler den kemiske tilknytning til lægemidler med en 5-aryl-1,4-benzodiazepinstruktur, som opstod som et resultat af kombinationen af en benzenring til en syvleddet diazepin. Forskellige benzodiazepiner har fundet bred anvendelse inden for medicin. Tre lægemidler er blevet grundigt undersøgt og anvendes mest til anæstesiologiens behov i alle lande: midazolam, diazepam og lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepiner: plads i terapi

I klinisk anæstesiologi og intensiv pleje anvendes benzodiazepiner til præmedicinering, induktion af anæstesi, vedligeholdelse af anæstesi, med henblik på sedering under interventioner under regional og lokal anæstesi, under forskellige diagnostiske procedurer (f.eks. endoskopi, endovaskulær kirurgi) og sedering på intensivafdelinger.

Som en del af præmedicinering har benzodiazepiner praktisk talt erstattet barbiturater og neuroleptika på grund af færre bivirkninger. Til dette formål ordineres medicinen oralt eller intramuskulært. Midazolam udmærker sig ved muligheden for rektal administration (fordel hos børn); derudover kan ikke kun tabletformen, men også en injektionsopløsning administreres oralt. De angstdæmpende og beroligende virkninger er mest udtalte og opstår hurtigere ved brug af midazolam. Med lorazepam udvikler virkningerne sig langsommere. Det skal tages i betragtning, at 10 mg diazepam svarer til 1-2 mg lorazepam eller 3-5 mg midazolam.

Benzodiazepiner anvendes i vid udstrækning til at give bevidst sedation under regional og lokal anæstesi. Særligt ønskelige egenskaber inkluderer anxiolyse, amnesi og en stigning i anfaldstærsklen for lokalbedøvelse. Benzodiazepiner bør titreres for at opnå tilstrækkelig sedation eller dysartri. Dette opnås ved at administrere en ladningsdosis efterfulgt af gentagne bolusinjektioner eller kontinuerlig infusion. Der er ikke altid en overensstemmelse mellem niveauet af sedation og amnesi (forekomst af vågenhed og manglende erindring om den) forårsaget af alle benzodiazepiner. Men varigheden af amnesi er især uforudsigelig med lorazepam.

Samlet set giver benzodiazepiner den bedste grad af sedation og hukommelsestab blandt andre beroligende-hypnotiske lægemidler.

På intensivafdelingen anvendes benzodiazepiner til at opnå bevidst sedation og dyb sedation for at synkronisere patientens vejrtrækning med respiratoren på intensivafdelingen. Benzodiazepiner bruges også til at forebygge og behandle anfald og delirium.

Hurtig indsættende effekt og fravær af venøse komplikationer gør midazolam at foretrække frem for andre benzodiazepiner til induktion af generel anæstesi. Med hensyn til hastigheden af søvnindfald er midazolam dog ringere end hypnotika fra andre grupper, såsom natriumthiopental og propofol. Virkningshastigheden af benzodiazepiner påvirkes af den anvendte dosis, administrationshastigheden, præmedicineringens kvalitet, alder og generel fysisk tilstand samt kombinationen med andre lægemidler. Normalt reduceres induktionsdosis med 20 % eller mere hos patienter over 55 år og hos patienter med høj risiko for komplikationer (ASA (American Association of Anesthesiologists) klasse III og højere). En rationel kombination af to eller flere anæstetika (co-induktion) reducerer mængden af hvert administreret lægemiddel. Ved kortvarige interventioner er administration af induktionsdoser af benzodiazepiner ikke helt berettiget, da dette forlænger opvågningstiden.

Benzodiazepiner er i nogle tilfælde i stand til at beskytte hjernen mod hypoxi og anvendes under kritiske tilstande. Midazolam viser den største effektivitet i dette tilfælde, selvom det er ringere end barbiturater.

Benzodiazepinreceptorantagonisten flumazenil anvendes i anæstesiologi til terapeutiske formål - for at eliminere virkningerne af benzodiazepinreceptoragonister efter kirurgiske indgreb og diagnostiske procedurer. I dette tilfælde eliminerer det søvn, sedation og respirationsdepression mere aktivt end amnesi. Lægemidlet bør administreres intravenøst ved titrering, indtil den ønskede effekt er opnået. Det er vigtigt at overveje, at stærkere benzodiazepiner kræver større doser. Derudover kan langtidsvirkende benzodiazepiner på grund af sandsynligheden for resedation kræve gentagne doser eller infusion af flumazenil. Brugen af flumazenil til at neutralisere virkningerne af BD giver ikke grundlag for at tillade patienter at køre bil.

En anden anvendelse af flumazenil er diagnostisk. Det administreres til differentialdiagnose af mulig benzodiazepinforgiftning. I dette tilfælde, hvis graden af sedation ikke falder, er andre årsager til CNS-depression mest sandsynlige.

Ved længerevarende sedering med benzodiazepiner kan flumazenil bruges til at skabe et "diagnostisk vindue".

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger

Benzodiazepiner har mange egenskaber, der er ønskværdige for anæstesiologer. På centralnervesystemets niveau har de forskellige farmakologiske virkninger, hvoraf de vigtigste er beroligende, angstdæmpende (angstreducerende), hypnotiske, antikonvulsive, muskelafslappende og amnestiske (anterograd amnesi).

Benzodiazepiner udøver alle deres farmakologiske virkninger ved at fremme virkningen af GABA, den primære hæmmende neurotransmitter i CNS, hvilket modvirker effekten af aktiverende neurotransmittere. Opdagelsen af benzodiazepinreceptoren i 1970'erne forklarede i vid udstrækning benzodiazepiners virkningsmekanisme på CNS. En af de to GABA-receptorer, GABA-receptorens pentametriske kompleks, er et stort makromolekyle og indeholder proteinunderafdelinger (alfa, beta og gamma), der inkluderer forskellige ligandbindingssteder for GABA, benzodiazepiner, barbiturater og alkohol. Flere forskellige underenheder af samme type er blevet opdaget (seks forskellige α, fire beta og tre gamma) med forskellige evner til at danne en kloridkanal. Strukturen af receptorer i forskellige dele af CNS kan være forskellig (f.eks. alfa1, beta og gamma2 eller alfa3, beta1 og gamma2), hvilket bestemmer forskellige farmakologiske egenskaber. For affinitet til BD skal receptoren have en γ2-underenhed. Der er en vis strukturel korrespondance mellem GABAA-receptoren og den nikotiniske acetylcholinreceptor.

Ved at binde sig til specifikke steder i GABAA-receptorkomplekset, der er placeret på effektorneuronets subsynaptiske membran, styrker benzodiazepiner receptorens forbindelse med GABA, hvilket øger åbningen af kanaler for kloridioner. Øget penetration af kloridioner i cellen fører til hyperpolarisering af den postsynaptiske membran og neuronernes modstand mod excitation. I modsætning til barbiturater, som øger varigheden af ionkanalåbningen, øger benzodiazepiner hyppigheden af deres åbning.

Effekten af benzodiazepiner afhænger i høj grad af dosis af det anvendte lægemiddel. Rækkefølgen af de centrale virkninger er som følger: antikonvulsiv effekt, angstdæmpende effekt, mild sedation, nedsat koncentrationsevne, intellektuel hæmning, amnesi, dyb sedation, afslapning, søvn. Det antages, at binding af benzodiazepinreceptoren på 20% giver anxiolyse, optagelse af 30-50% af receptoren ledsages af sedation, og stimulering af > 60% af receptoren er nødvendig for at afbryde bevidstheden. Det er muligt, at forskellen i benzodiazepiners virkning på centralnervesystemet er forbundet med effekten på forskellige receptorsubtyper og/eller på forskellige antal optagne receptorer.

Det er også muligt, at de angstdæmpende, antikonvulsive og muskelafslappende virkninger realiseres via GABAA-receptoren, og den hypnotiske effekt medieres ved at ændre strømmen af calciumioner gennem potentialafhængige kanaler. Søvn er tæt på fysiologisk med sine karakteristiske EEG-faser.

Den højeste tæthed af benzodiazepinreceptorer findes i hjernebarken, hypothalamus, lillehjernen, hippocampus, olfaktorisk pære, substantia nigra og inferior colliculus; lavere tæthed findes i striatum, den nedre del af hjernestammen og rygmarven. Graden af GABA-receptormodulation er begrænset (den såkaldte "marginale effekt" af benzodiazepiner i forhold til CNS-depression), hvilket bestemmer den forholdsvis høje sikkerhed ved brug af BD. Den dominerende lokalisering af GABA-receptorer i CNS bestemmer de minimale virkninger af lægemidler uden for det (minimale kredsløbseffekter).

Der er tre typer ligander, der virker på benzodiazepinreceptoren: agonister, antagonister og inverse agonister. Virkningen af agonister (f.eks. diazepam) er beskrevet ovenfor. Agonister og antagonister binder sig til de samme (eller overlappende) steder på receptoren og danner forskellige reversible bindinger med den. Antagonister (f.eks. flumazenil) optager receptoren, men har ingen egen aktivitet og blokerer derfor virkningen af både agonister og inverse agonister. Inverse agonister (f.eks. beta-carboliner) reducerer GABAs hæmmende effekt, hvilket fører til angst og anfald. Der findes også endogene agonister med benzodiazepinlignende egenskaber.

Benzodiazepiner varierer i styrke for hver farmakologisk virkning, afhængigt af affiniteten, stereospecificiteten og bindingsintensiteten til receptoren. Ligandens styrke bestemmes af dens affinitet for benzodiazepinreceptoren, og effektens varighed bestemmes af hastigheden af lægemidlets fjernelse fra receptoren. Rækkefølgen for benzodiazepiners hypnotiske virknings styrke er lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

De fleste benzodiazepiner har, i modsætning til alle andre beroligende-hypnotiske midler, en specifik receptorantagonist - flumazenil. Det tilhører gruppen af imidobenzodiazepiner. Med strukturel lighed med de vigtigste benzodiazepiner er phenylgruppen i flumazenil erstattet af en carbonylgruppe.

Som en kompetitiv antagonist fortrænger flumazenil ikke agonisten fra receptoren, men optager receptoren i det øjeblik, agonisten adskiller sig fra den. Da perioden med ligand-receptor-binding varer op til flere sekunder, sker der en dynamisk fornyelse af receptorbindingen med agonisten eller antagonisten. Receptoren optages af den ligand, der har en højere affinitet for receptoren, og hvis koncentration er højere. Flumazenils affinitet for benzodiazepinreceptoren er ekstremt høj og overstiger agonisters, især diazepams. Koncentrationen af lægemidlet i receptorzonen bestemmes af den anvendte dosis og hastigheden for dets eliminering.

Effekt på cerebral blodgennemstrømning

Graden af reduktion af MC, metabolisk PMOa og reduktion af intrakranielt tryk afhænger af dosis af benzodiazepin og er ringere end barbiturater. Trods en lille stigning i PaCO2 forårsager benzodiazepiner i induktionsdoser et fald i MC, men forholdet mellem MC og PMO2 ændrer sig ikke.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalografisk billede

Det elektroencefalografiske mønster under benzodiazepinanæstesi er karakteriseret ved forekomsten af rytmisk beta-aktivitet. Der observeres ingen tolerance over for benzodiazepiners virkninger på EEG. I modsætning til barbiturater og propofol forårsager midazolam ikke et isoelektrisk EEG.

Når BD administreres, falder amplituden af kortikale SSEP'er, latensen af det tidlige potentiale forkortes, og peak-latensen forlænges. Midazolam reducerer også amplituden af toppene af SEP'er med midterlatens i hjernen. Andre kriterier for dybden af benzodiazepinanæstesi kan være registrering af BIS og AAI™ ARX-indekset (en forbedret version af SEP-processering).

Benzodiazepiner forårsager sjældent kvalme og opkastning. Den antiemetiske effekt, som nogle forfattere tilskriver dem, er lille og skyldes mere sandsynligt den beroligende effekt.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Effekt på det kardiovaskulære system

Når benzodiazepiner anvendes alene, har de en moderat effekt på det kardiovaskulære system. Hos både raske forsøgspersoner og patienter med hjertesygdomme er den dominerende hæmodynamiske ændring et lille fald i blodtrykket på grund af et fald i den samlede perifere vaskulære modstand. Hjertefrekvens, hjerteminutvolumen og ventrikels fyldningstryk ændres i mindre grad.

Derudover er der ingen yderligere reduktion af blodtrykket, når lægemidlet når ligevægt i plasma. Det antages, at en sådan relativt mild effekt på hæmodynamikken er forbundet med bevarelsen af beskyttende refleksmekanismer, selvom barorefleksen ændrer sig. Effekten på blodtrykket afhænger af lægemidlets dosis og er mest udtalt med midazolam. Men selv i høje doser og hos hjertekirurgipatienter er hypotensionen ikke for høj. Ved at reducere præ- og efterbelastning hos patienter med hjertesvigt kan benzodiazepiner endda øge hjertets minutvolumen.

Situationen ændrer sig, når benzodiazepiner kombineres med opioider. I dette tilfælde er faldet i blodtrykket mere signifikant end for hvert lægemiddel på grund af den udtalte additive effekt. Det er muligt, at en sådan synergisme skyldes et fald i tonus i det sympatiske nervesystem. Mere signifikant hæmodynamisk depression observeres hos patienter med hypovolæmi.

Benzodiazepiner har mindre smertestillende egenskaber og forhindrer ikke reaktionen på traumatiske manipulationer, især ikke trakeal intubation. Yderligere brug af opioider er mest berettiget i sådanne stadier.

Effekt på åndedrætssystemet

Benzodiazepiner har en central effekt på respirationen, og ligesom de fleste intravenøse anæstetika øger de tærskelværdien for kuldioxid til stimulering af respirationscentret. Resultatet er et fald i tidalvolumen (TV) og minutrespirationsvolumen (MV). Udviklingshastigheden af respirationsdepression og graden af dens sværhedsgrad er højere med midazolam. Derudover fører en hurtigere administration af lægemidlet til en hurtigere udvikling af respirationsdepression. Respirationsdepression er mere udtalt og varer længere hos patienter med KOL. Lorazepam hæmmer respirationen i mindre grad end midazolam og diazepam, men i kombination med opioider har alle benzodiazepiner en synergistisk, depressiv effekt på åndedrætssystemet. Benzodiazepiner undertrykker synkerefleksen og refleksaktiviteten i de øvre luftveje. Ligesom andre hypnotika kan benzodiazepiner forårsage respirationsstop. Sandsynligheden for apnø afhænger af den anvendte dosis benzodiazepin og kombinationen med andre lægemidler (opioider). Derudover øges hyppigheden og sværhedsgraden af respirationsdepression ved invaliderende sygdomme og hos ældre patienter. Der er tegn på en let synergistisk effekt på respiration af midazolam og lokalbedøvelse administreret subaraknoidalt.

Effekt på mave-tarmkanalen

Benzodiazepiner har ingen negative virkninger på mave-tarmkanalen, hverken ved oral indtagelse eller rektal administration (midazolam). De forårsager ikke induktion af leverenzymer.

Der er tegn på nedsat natlig sekretion af mavesaft og langsommere tarmmotilitet ved indtagelse af diazepam og midazolam, men disse manifestationer er sandsynlige ved langvarig brug af lægemidlet. I sjældne tilfælde kan kvalme, opkastning, hikke og mundtørhed forekomme ved oral indtagelse af benzodiazepin.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Effekt på endokrin respons

Der er bevis for, at benzodiazepiner reducerer niveauet af katekolamin (kortisol). Denne egenskab er ikke den samme for alle benzodiazepiner. Det menes, at alprazolams øgede evne til at undertrykke adrenokortikotrop hormon (ACTH) og kortisolsekretion bidrager til dets udtalte effektivitet i behandlingen af depressive syndromer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Effekt på neuromuskulær transmission

Benzodiazepiner har ikke en direkte effekt på den neuromuskulære transmission. Deres muskelafslappende effekt forekommer på niveauet af interneuroner i rygmarven, ikke i periferien. Imidlertid er sværhedsgraden af muskelafslapning forårsaget af benzodiazepiner utilstrækkelig til at udføre kirurgiske indgreb. Benzodiazepiner bestemmer ikke administrationsmåden for afslappende midler, selvom de kan forstærke deres effekt i et vist omfang. I dyreforsøg undertrykte høje doser benzodiazepin ledningen af impulser langs den neuromuskulære overgang.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Andre effekter

Benzodiazepiner øger den primære anfaldstærskel (vigtigt ved brug af lokalbedøvelse) og er i stand til i et vist omfang at beskytte hjernen mod hypoxi.

Tolerance

Langvarig administration af benzodiazepiner forårsager et fald i deres effektivitet. Mekanismen for toleranceudvikling er ikke fuldt ud forstået, men det foreslås, at langvarig eksponering for benzodiazepiner forårsager nedsat binding til GABAA-receptoren. Dette forklarer behovet for at bruge højere doser benzodiazepiner til anæstesi hos patienter, der har taget dem i lang tid.

Markant tolerance over for benzodiazepiner er typisk for stofmisbrugere. Det kan forventes at forekomme hos brandsårspatienter, der hyppigt skifter forbinding under anæstesi. Generelt er tolerance over for benzodiazepiner mindre sandsynlig end over for barbiturater.

Farmakokinetik

I henhold til eliminationsvarigheden fra kroppen er benzodiazepiner opdelt i 3 grupper. Lægemidler med en lang T1/2 (> 24 timer) omfatter chlordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Oxazepam, lorazepam, flunitrazepam har en gennemsnitlig eliminationsvarighed (T1/2 (3 fra 5 til 24 timer). Midazolam, triazolam og temazepam har den korteste T1/2 (< 5 timer).

Benzodiazepiner kan administreres oralt, rektalt, intramuskulært eller intravenøst.

Alle benzodiazepiner er fedtopløselige forbindelser. Når de indtages oralt i tabletform, absorberes de godt og fuldstændigt, hovedsageligt i tolvfingertarmen. Deres biotilgængelighed er 70-90%. Midazolam i form af en injektionsopløsning absorberes godt fra mave-tarmkanalen, når det indtages oralt, hvilket er vigtigt i pædiatrisk praksis. Midazolam absorberes hurtigt ved rektal administration og når maksimal plasmakoncentration inden for 30 minutter. Dens biotilgængelighed ved denne administrationsvej nærmer sig 50%.

Med undtagelse af lorazepam og midazolam er absorptionen af benzodiazepiner fra muskelvæv ufuldstændig og ujævn, og på grund af behovet for at anvende et opløsningsmiddel er det forbundet med udviklingen af lokale reaktioner ved intramuskulær administration.

I anæstesiologi og intensivbehandling foretrækkes intravenøs administration af benzodiazepin. Diazepam og lorazepam er uopløselige i vand. Propylenglycol anvendes som opløsningsmiddel, hvilket er ansvarligt for lokale reaktioner ved administration af lægemidlet. Midazolams imidazolring giver det stabilitet i opløsning, hurtig metabolisme, den højeste lipidopløselighed og opløselighed i vand ved lav pH. Midazolam fremstilles specielt i en sur buffer med en pH på 3,5, da åbningen af imidazolringen afhænger af pH: ved pH < 4 er ringen åben, og lægemidlet er vandopløseligt, ved pH > 4 (fysiologiske værdier) lukkes ringen, og lægemidlet bliver lipidopløseligt. Midazolams vandopløselighed kræver ikke brug af et organisk opløsningsmiddel, hvilket forårsager smerter ved intravenøs administration og forhindrer absorption ved intramuskulær administration. I den systemiske cirkulation er benzodiazepiner, med undtagelse af flumazenil, stærkt bundet til plasmaproteiner (80-99%). Benzodiazepinmolekyler er relativt små og meget lipidopløselige ved fysiologisk pH. Dette forklarer deres relativt høje distributionsvolumen og hurtige effekt på centralnervesystemet. Maksimale lægemiddelkoncentrationer (Cmax) i den systemiske cirkulation nås efter 1-2 timer. På grund af deres større opløselighed i fedtstoffer har midazolam og diazepam en hurtigere virkningsindsættende effekt end lorazepam, når de administreres intravenøst. Imidlertid er hastigheden for etablering af ligevægtskoncentrationen af midazolam i hjernens effektorzone signifikant lavere end for natriumthiopental og propofol. Virkningsindsættende effekt og varighed af en enkelt bolusdosis benzodiazepin afhænger af deres opløselighed i fedtstoffer.

Ligesom virkningens indtræden er virkningsvarigheden også relateret til lipidopløseligheden og plasmakoncentrationen af lægemidlet. Benzodiazepiners binding til plasmaproteiner er parallel med deres lipidopløselighed, dvs. høj lipidopløselighed øger proteinbindingen. Høj proteinbinding begrænser effektiviteten af hæmodialyse ved overdosis af diazepam.

Den lange T1/2 i eliminationsfasen af diazepams forklares af dets store distributionsvolumen og langsomme ekstraktion i leveren. Lorazepams kortere T1/2 beta sammenlignet med diazepams forklares af dets lavere lipidopløselighed og mindre distributionsvolumen. Trods dets høje lipidopløselighed og store distributionsvolumen har midazolam den korteste T1/2 beta, fordi det ekstraheres af leveren med en højere hastighed end andre benzodiazepiner.

T1/2 for benzodiazepin hos børn (undtagen spædbørn) er noget kortere. Hos ældre patienter og patienter med nedsat leverfunktion (herunder kongestiv leverfunktion) kan T1/2 stige signifikant. Stigningen i T1/2 er særlig signifikant (op til 6 gange selv for midazolam) ved høje ligevægtskoncentrationer af benzodiazepin, der dannes under kontinuerlig infusion til sedation. Distributionsvolumenet er forøget hos overvægtige patienter.

Ved begyndelsen af IR falder koncentrationen af benzodiazepin i plasma, og efter dens afslutning stiger den. Sådanne ændringer er forbundet med omfordelingen af væskesammensætningen fra apparatet til vævene, en ændring i andelen af lægemiddelfraktionen, der ikke er bundet til protein. Som et resultat forlænges T1/2 af benzodiazepin efter IR-proceduren.

Eliminationen af benzodiazepiner afhænger i høj grad af den biotransformationshastighed, der finder sted i leveren. Benzodiazepiner metaboliseres via to hovedveje: mikrosomal oxidation (N-dealkylering eller alifatisk hydroxylering) eller konjugering for at danne mere vandopløselige glucuronider. Overvægten af en af biotransformationsvejene er klinisk vigtig, da oxidative processer kan ændres af eksterne faktorer (f.eks. alder, leversygdom, virkningen af andre lægemidler), mens konjugering er mindre afhængig af disse faktorer.

På grund af tilstedeværelsen af imidazolringen oxideres midazolam hurtigere end andre og har en større hepatisk clearance sammenlignet med diazepam. Alderen falder, og rygning øger den hepatiske clearance af diazepam. For midazolam er disse faktorer ikke signifikante, men dets clearance stiger med alkoholmisbrug. Hæmning af funktionen af oxidative enzymer (f.eks. cimetidin) reducerer clearance af diazepam, men påvirker ikke omdannelsen af lorazepam. Den hepatiske clearance af midazolam er 5 gange højere end lorazepam og 10 gange højere end diazepam. Den hepatiske clearance af midazolam hæmmes af fentanyl, da dets metabolisme også er forbundet med deltagelse af cytochrom P450-isoenzymer. Det skal tages i betragtning, at mange faktorer påvirker enzymernes aktivitet, herunder hypoxi, inflammatoriske mediatorer, så eliminationen af midazolam hos patienter på intensivafdelingen bliver svært forudsigelig. Der er også tegn på genetiske racemæssige karakteristika ved benzodiazepinmetabolisme, især et fald i den hepatiske clearance af diazepam hos asiater.

Benzodiazepinmetabolitter har forskellige farmakologiske aktiviteter og kan forårsage en forlænget effekt ved langvarig brug. Lorazepam danner fem metabolitter, hvoraf kun den primære binder sig til glucuronid, er metabolisk inaktiv og udskilles hurtigt i urinen. Diazepam har tre aktive metabolitter: desmethyldiazepam, oxazepam og temazepam. Desmethyldiazepam metaboliseres betydeligt længere end oxazepam og temazepam og har kun en smule ringere styrke end diazepams. Dens T1/2 er 80-100 timer, hvilket bestemmer den samlede virkningsvarighed af diazepams virkning. Ved oral indtagelse udskilles op til 90% af diazepam af nyrerne som glucuronider, op til 10% - med afføring, og kun ca. 2% udskilles uændret i urinen. Flunitrazepam oxideres til tre aktive metabolitter, hvoraf den primære er demethylflunitrazepam. Midazolams hovedmetabolit, alfa-hydroxymethylmidazolam (alfa-hydroxymidazolam), har 20-30% af aktiviteten af dets forløber. Det konjugeres hurtigt, og 60-80% udskilles i urinen inden for 24 timer. De to andre metabolitter findes i mindre mængder. Hos patienter med normal nyre- og leverfunktion er betydningen af midazolammetabolitter lav.

Da ændringen i benzodiazepinkoncentrationen i blodet ikke svarer til førsteordenskinetik, bør den kontekstfølsomme T1/2 anvendes som vejledning ved administration ved infusion. Det fremgår tydeligt af figuren, at akkumuleringen af diazepam er sådan, at T1/2 efter en kort infusion øges flere gange. Tidspunktet for virkningens ophør kan kun forudsiges omtrentligt med midazolam-infusion.

For nylig er mulighederne for klinisk anvendelse af to benzodiazepinreceptoragonister - RO 48-6791 og RO 48-8684, som har et større distributionsvolumen og clearance sammenlignet med midazolam, blevet undersøgt. Derfor sker restitutionen fra anæstesi hurtigere (ca. 2 gange). Fremkomsten af sådanne lægemidler vil bringe benzodiazepiner tættere på propofol i udviklingshastighed og virkningsafslutning. I en mere fjern fremtid - skabelsen af benzodiazepiner, der hurtigt metaboliseres af blodesteraser.

Den specifikke benzodiazepinreceptorantagonist flumazenil er opløselig i både fedt og vand, hvilket gør det muligt at frigive den som en vandig opløsning. Muligvis bidrager den relativt lave binding til plasmaproteiner til flumazenils hurtige virkning. Flumazenil har den korteste T1/2 og den højeste clearance. Denne farmakokinetiske egenskab forklarer muligheden for resedation med en relativt høj dosis af den administrerede agonist med en lang T1/2 - T1/2 er mere variabel hos børn over 1 år (fra 20 til 75 min), men er generelt kortere end hos voksne.

Flumazenil metaboliseres næsten udelukkende i leveren. Detaljerne omkring metabolismen er endnu ikke fuldt ud forstået. Det antages, at flumazenils metabolitter (N-desmethylflumazenil, N-desmethylflumazenilsyre og flumazenilsyre) danner de tilsvarende glucuronider, som udskilles i urinen. Der er også tegn på den endelige metabolisme af flumazenil til farmakologisk neutral kulsyre. Den totale clearance af flumazenil nærmer sig hastigheden af den hepatiske blodgennemstrømning. Dens metabolisme og elimination er langsommere hos patienter med nedsat leverfunktion. Benzodiazepinreceptoragonister og -antagonister påvirker ikke hinandens farmakokinetik.

Benzodiazepinafhængighed og abstinenssyndrom

Benzodiazepiner kan, selv i terapeutiske doser, forårsage afhængighed, hvilket ses ved forekomsten af fysiske og psykologiske symptomer efter dosisreduktion eller seponering af lægemidlet. Afhængighedssymptomer kan udvikle sig efter 6 måneder eller mere med brug af almindeligt ordinerede svage benzodiazepiner. Sværhedsgraden af manifestationerne af afhængighed og abstinenser er betydeligt ringere end ved andre psykotrope lægemidler (f.eks. opioider og barbiturater).

Abstinenssymptomer omfatter normalt irritabilitet, søvnløshed, tremor, appetitløshed, svedtendens og forvirring. Tidspunktet for udvikling af abstinenssyndrom svarer til varigheden af lægemidlets T1/2. Abstinenssymptomer opstår normalt inden for 1-2 dage for korttidsvirkende lægemidler og inden for 2-5 dage (nogle gange op til flere uger) for langtidsvirkende lægemidler. Hos patienter med epilepsi kan pludselig seponering af benzodiazepin føre til anfald.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Farmakologiske virkninger af flumazenil

Flumazenil har svage farmakologiske virkninger på centralnervesystemet. Det påvirker ikke EEG og hjernens metabolisme. Elimineringsrækkefølgen af benzodiazepins virkninger er omvendt af rækkefølgen af deres indtræden. Den hypnotiske og beroligende virkning af benzodiazepin elimineres hurtigt efter intravenøs administration (inden for 1-2 minutter).

Flumazenil forårsager ikke respirationsdepression, påvirker ikke blodcirkulationen, selv i høje doser og hos patienter med koronar hjertesygdom. Det er yderst vigtigt, at det ikke forårsager hyperdynami (som naloxon) og ikke øger niveauet af katekolaminer. Dets virkning på benzodiazepinreceptorer er selektiv, så det eliminerer ikke analgesi og respirationsdepression forårsaget af opioider, ændrer ikke MAC af flygtige anæstetika, påvirker ikke virkningerne af barbiturater og ethanol.

Kontraindikationer for brugen af benzodiazepiner

Kontraindikationer for brugen af benzodiazepiner er individuel intolerance eller overfølsomhed over for doseringsformens komponenter, især over for propylenglycol. I anæstesiologi er de fleste kontraindikationer relative. Disse er myasteni, svær lever- og nyresvigt, graviditetens første trimester, amning og lukketvinklet glaukom.

Kontraindikation for brugen af benzodiazepinreceptorantagonister er overfølsomhed over for flumazenil. Selvom der ikke er overbevisende beviser for abstinensreaktioner ved administration, anbefales flumazenil ikke i situationer, hvor benzodiazepiner anvendes under potentielt livstruende tilstande (f.eks. epilepsi, intrakraniel hypertension, traumatisk hjerneskade). Det bør anvendes med forsigtighed i tilfælde af overdosis med blandede lægemidler, når benzodiazepiner "dækker" over de toksiske virkninger af andre lægemidler (f.eks. cykliske antidepressiva).

En faktor, der begrænser brugen af flumazenil betydeligt, er dets høje pris. Tilgængeligheden af lægemidlet kan øge hyppigheden af benzodiazepinbrug, selvom det ikke vil påvirke deres sikkerhed.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Tolerabilitet og bivirkninger

Generelt er benzodiazepiner relativt sikre lægemidler, for eksempel sammenlignet med barbiturater. Midazolam er det bedst tolererede.

Spektret og sværhedsgraden af bivirkninger ved benzodiazepiner afhænger af formålet, varigheden af brugen og administrationsvejen. Ved kontinuerlig brug er døsighed og træthed typiske. Når benzodiazepiner anvendes til sedation, induktion eller vedligeholdelse af anæstesi, kan de forårsage respirationsdepression, alvorlig og langvarig postoperativ amnesi og sedation. Disse resterende virkninger kan elimineres med flumazenil. Respirationsdepression elimineres ved respirationsstøtte og/eller administration af flumazenil. Kredsløbsdepression kræver sjældent specifikke foranstaltninger.

Væsentlige bivirkninger ved diazepam og lorazepam omfatter venøs irritation og forsinket tromboflebitis, som skyldes lægemidlets dårlige vandopløselighed og brugen af opløsningsmidler. Af samme grund bør vanduopløselige benzodiazepiner ikke injiceres i en arterie. Afhængigt af sværhedsgraden af den lokale irritationsvirkning er benzodiazepiner arrangeret i følgende rækkefølge:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Denne bivirkning kan reduceres ved at fortynde lægemidlet tilstrækkeligt, administrere lægemidlet i store vener eller reducere lægemidlets administrationshastighed. Inkorporering af diazepam i doseringsformen som opløsningsmiddel til fedtemulsionen reducerer også dets irriterende virkning. Utilsigtet intraarteriel injektion (især flunitrazepam) kan føre til nekrose.

En vigtig fordel ved at bruge benzodiazepiner (især midazolam) er den lave risiko for allergiske reaktioner.

I sjældne tilfælde er paradoksale reaktioner (ophidselse, overdreven aktivitet, aggressivitet, krampetilstand, hallucinationer, søvnløshed) mulige ved brug af benzodiazepiner.

Benzodiazepiner har ikke embryotoksiske, teratogene eller mutagene virkninger. Alle andre toksiske virkninger er forbundet med overdosering.

Flumazenils sikkerhed overstiger LS-agonisters. Det tolereres godt af patienter i alle aldersgrupper og har ingen lokal irriterende virkning. I doser, der er 10 gange højere end dem, der anbefales til klinisk brug, forårsager det ikke en agonistvirkning. Flumazenil forårsager ikke toksiske reaktioner hos dyr, selvom effekten på det menneskelige foster ikke er blevet fastslået.

Vekselvirkning

Benzodiazepiner interagerer med forskellige grupper af lægemidler, der bruges både til at udføre kirurgi og til behandling af underliggende og samtidige sygdomme.

Gunstige kombinationer

Kombineret brug af benzodiazepiner og andre anæstetika er i høj grad gavnlig, da deres synergisme muliggør en reduktion af mængden af hvert lægemiddel for sig og dermed en reduktion af deres bivirkninger. Derudover er det muligt at spare betydelige penge på dyre lægemidler uden at forringe anæstesiens kvalitet.

Ofte giver brugen af diazepam til præmedicinering ikke den ønskede effekt. Derfor er det tilrådeligt at kombinere det med andre lægemidler. Kvaliteten af præmedicineringen bestemmer i høj grad antallet af administrerede induktionsmidler og dermed sandsynligheden for bivirkninger.

Benzodiazepiner reducerer behovet for opioider, barbiturater og propofol. De neutraliserer bivirkningerne af ketamin (psykomimetikum), gammahydroxysmørsyre (GHB) og etomidat (myoklonus). Alt dette danner grundlag for at anvende rationelle kombinationer af disse lægemidler til at udføre ledningsevnen. I anæstesiopsætningsfasen giver sådanne kombinationer større anæstesistabilitet og reducerer også opvågningstiden. Midazolam reducerer MAC'en af flygtige anæstetika (især halothan) med 30%).

[ 60 ], [ 61 ]

Kombinationer, der kræver særlig opmærksomhed

Den sedativ-hypnotiske effekt af benzodiazepiner forstærkes ved kombineret brug af lægemidler, der forårsager CNS-depression (andre sovepiller, beroligende midler, antikonvulsiva, neuroleptika, antidepressiva). Narkotiske smertestillende midler og alkohol øger desuden depressionen af respiration og blodcirkulation (mere udtalt fald i OPSS og BT).

Elimineringen af de fleste benzodiazepiner og deres aktive metabolitter forlænges af visse leverenzymhæmmere (erythromycin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, fluconazol). Cimetidin ændrer ikke midazolams metabolisme, og andre lægemidler fra de angivne grupper (f.eks. ranitidin, nitrendipin) eller cyclosporin hæmmer ikke aktiviteten af cytochrom P450-isoenzymer. Natriumvalproat fortrænger midazolams binding til plasmaproteiner og kan derved forstærke dets virkninger. Analeptika, psykostimulerende midler og rifampicin kan reducere diazepams aktivitet ved at accelerere dets metabolisme. Scopolamin forstærker sedation og fremkalder hallucinationer, når det kombineres med lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Uønskede kombinationer

Diazepam bør ikke blandes i en sprøjte med andre lægemidler (det danner et bundfald). Af samme grund er midazolam uforeneligt med alkaliske opløsninger.

Forsigtighedsregler

Trods de brede sikkerhedsmarginer for benzodiazepiner skal der tages visse forholdsregler vedrørende følgende faktorer:

• Alder. Ældre patienters følsomhed over for benzodiazepiner er, ligesom over for de fleste andre lægemidler, højere end hos yngre patienter. Dette forklares med den højere følsomhed af CNS-receptorer og aldersrelaterede ændringer i benzodiazepiners farmakokinetik (ændringer i proteinbinding, nedsat leverblodgennemstrømning, metabolisme og udskillelse). Derfor bør doserne af benzodiazepiner til præmedicinering og anæstesi reduceres betydeligt. Aldersrelaterede ændringer har mindre effekt på glukuronidering end på den oxidative vej i benzodiazepinmetabolismen. Derfor foretrækkes det hos ældre at anvende midazolam og lorazepam, som undergår glukuronidering i leveren, snarere end diazepam, som metaboliseres ved oxidation. Ved ordination af præmedicinering er det vigtigt at tage højde for, at midazolam hos ældre hurtigt kan forårsage respirationsdepression;
• interventionens varighed. Benzodiazepinernes forskellige virkningsvarighed antyder en differentieret tilgang til deres valg af kortvarige interventioner (valg til fordel for midazolam, især til diagnostiske procedurer) og naturligvis langvarige operationer (alle benzodiazepiner), herunder med forventet forlænget kunstig ventilation af lungerne (ALV);
• samtidige luftvejssygdomme. Respirationsdepression ved ordination af benzodiazepiner til patienter med KOL er mere udtalt i grad og varighed, især ved anvendelse i kombination med opioider. Forsigtighed er påkrævet ved ordination af benzodiazepiner som en del af præmedicinering til patienter med søvnapnøsyndrom;
• samtidige leversygdomme. Da benzodiazepiner næsten fuldstændigt biotransformeres i leveren, forsinkes lægemidlets metabolisme (oxidation, men ikke glukuronidering) ved alvorlig forringelse af de mikrosomale enzymsystemer og nedsat leverblodgennemstrømning (f.eks. ved cirrose). Derudover øges andelen af den frie fraktion af benzodiazepiner i plasma og lægemidlets distributionsvolumen. T1/2 af diazepam kan øges med 5 gange. Den beroligende effekt af benzodiazepiner er primært forstærket og forlænget. Det skal også tages i betragtning, at hvis en enkelt bolusadministration af benzodiazepiner ikke ledsages af signifikante ændringer i farmakokinetikken, kan disse farmakokinetiske ændringer manifestere sig klinisk ved gentagen administration eller forlænget infusion. Hos patienter, der misbruger alkohol og stoffer, kan der udvikles tolerance over for benzodiazepiner og paradoksale excitationsreaktioner. Tværtimod er lægemidlets effekt mest sandsynligt forstærket hos personer, der er berusede;
• Nyresygdomme ledsaget af hyperproteinuri øger den frie fraktion af benzodiazepiner og kan dermed forstærke deres effekt. Dette er grundlaget for titrering af lægemiddeldosis til den ønskede effekt. Ved nyresvigt fører langvarig brug af benzodiazepiner normalt til akkumulering af lægemidlet og dets aktive metabolitter. Derfor bør den samlede administrerede dosis reduceres, og doseringsregimet bør ændres, når sedationens varighed øges. Nyresvigt påvirker ikke T1/2, distributionsvolumen og renal clearance af midazolam;
• Smertelindring under fødsel, virkninger på fosteret. Midazolam og flunitrazepam krydser placenta og findes også i små mængder i modermælk. Derfor anbefales deres anvendelse i første trimester af graviditeten og anvendelse i høje doser under fødsel og amning ikke;
• Intrakraniel patologi. Respirationsdepression under påvirkning af benzodiazepiner med udvikling af hyperkapni fører til udvidelse af cerebrale kar og en stigning i ICP, hvilket ikke anbefales til patienter med intrakranielle rumoptagende læsioner;
• ambulant anæstesi.

Ved ambulant brug af benzodiazepiner til anæstesi bør kriterierne for sikker udskrivning vurderes nøje, og patienter bør rådes til at afstå fra at køre bil.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]