Antiretroviral medicin

Antiretrovirale lægemidler bør påbegyndes af patienten baseret på kliniske og laboratoriemæssige indikationer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hvad er hydroxyureas rolle?

Hydroxyurea er af stor interesse, og forskningen vil fortsætte med at evaluere dets potentielle rolle som adjuvans i antiviral behandling. Hydroxyurea er blevet anvendt som en komponent i forskellige højaktive antiretrovirale behandlingsregimer (HAART), især dem, der indeholder didanosin (ddl), med hvilket det har synergistisk anti-HIV-aktivitet.

Denne nye tilgang til antiretroviral behandling udvikler selektiv hæmning af cellulær ribonukleotidreduktase ved hjælp af hydroxyurea. Hæmning af ribonukleosidreduktase reducerer signifikant intracellulære DNTP-puljer. For eksempel, selvom hydroxyurea ikke er et primært antiretroviralt middel, hæmmer det HIV-replikation indirekte ved at blokere revers transkriptase, som er afhængig af intracellulær DNTP som substrat.

Adskillige kliniske studier viser hydroxyureas in vitro- og in vivo-effekt til at undertrykke HIV-replikation, når det anvendes i kombination med ddl og andre nukleosid revers transkriptasehæmmere. Studier tyder også på, at hydroxyureas evne til at begrænse antallet af CD4+ T-lymfocyt-målceller også kan bidrage til dets in vivo-aktivitet i kombination med antiretrovirale midler.

Foreløbige undersøgelser tyder på, at hydroxyurea-holdige behandlinger robust hæmmer virusreplikation, når de initieres under primær HIV-serokonversion (se nedenfor). Mindst én patient i en lille serie havde et meget lavt proviralt reservoir i perifert blod, når de blev behandlet med hydroxyurea, ddl og proteasehæmmere, og opretholdt en uopdagelig virusmængde efter ophør med HAART. En anden serie rapporterede, at to patienter, der kun tog ddl og hydroxyurea, havde abstinenssyndrom efter ophør med behandlingen. En tredje serie viste imidlertid, at plasma-HIV-RNA hurtigt vendte tilbage til høje niveauer efter ophør med HAART med eller uden hydroxyurea under primær HIV-infektion. Imidlertid havde én patient i dette studie færre end 50 kopier af HIV-RNA pr. ml plasma 46 uger efter ophør med HAART. Dette tilfælde tyder på, at tidlig behandling lejlighedsvis kan inducere "remission" af HIV-replikation.

Det ville også være værd at undersøge de potentielle effekter af hydroxyurea på HIV-reservoiret hos patienter, der har opnået ikke-detekterbare plasma-RNA-niveauer på HAART. Hydroxyurea er et relativt lille molekyle, der kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren og dermed også er i stand til at krydse blod-testikel-barrieren.

Derudover kan disse antiretrovirale lægemidler betydeligt hæmme processen med delvis revers transkription inden for den reverse transkriptase i fuld længde, et trin der er nødvendigt for viral integration i værtsgenomet. Hvis revers transkriptase normalt tilbageholdes i nogle cellulære reservoirer i reproduktionskanalen, som i andre cellulære puljer, kan hydroxyurea yderligere forsinke revers transkription og reducere proviral integration i celler i reproduktionskanalen. Denne hypotese antyder, at hydroxyurea kan være en oplagt kandidat til at reducere eller afskaffe HIV-provirale reservoirer og replikerende virus.

Nyere studier har evalueret hydroxyurea-, ddl- og proteasehæmmere under akut HIV-infektion. Dette regime resulterede i uopdagelig viræmi (i kliniske forsøg) og reducerede signifikant latent inficerede CD4+ T-celler hos nogle af disse patienter. Andre studier har imidlertid vist, at HAART uden hydroxyurea ved HIV-infektion også giver en større andel af patienter mulighed for at opnå uopdagelig viral RNA i plasma og kan reducere det latente T-cellereservoir. En lignende tilgang, der bruger nukleosidanalogen abacavir og lymfocytproliferationshæmmeren mycophenolsyre, kan også modificere resterende HIV-replikation.

En af metoderne til immunterapi under en pause i HAART er PANDA-metoden, som inkluderer hydroxyuri, som ikke forårsager HIV-mutation, og kompenserende ddl, som gør. Således kontrolleres intermitterende HAART-behandling. Forfatterne (Lor F. et al., 2002) bemærkede en stigning i niveauet af interferon. Denne virkningsmetode kan sammenlignes med en "terapeutisk" vaccine, der som et specifikt antigen inducerer T-celler.

Autovaccination

• patienter uden behandling på grund af høj virusmængde uden HIV-immunrespons
• på baggrund af HAART kan HIV-niveauet under tærsklen ikke stimulere HIV-specifik immunitet
• Patienter under en pause fra HAART kan øge deres immunrespons på grund af boostereffekten
• Panda fremkalder et specifikt immunrespons, fordi HIV-tallet er over tærskelværdien, der kan fremkalde et cellulært immunrespons, men virusmængden er under tærskelværdien.

Ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere

(NNRTI'er) er en ny klasse af lægemidler, der stopper HIV-replikation. Disse antiretrovirale lægemidler virker på samme stadier af processen som nukleosid-RT-hæmmere, men på en anden måde. De sætter sig ikke ind i den voksende DNA-kæde, men binder sig direkte til revers transkriptase, nær dens katalytiske sted, hvilket forhindrer omdannelsen af HIV-RNA til DNA. Hvert lægemiddel i denne klasse har en unik struktur, men alle hæmmer de kun replikationen af HIV-1, men er ikke aktive mod HIV-2.

Den grundlæggende begrænsning ved brugen af MPIOT'er som monoterapi er forbundet med den hurtige udvikling af viral resistens; dannelsen af krydsresistens af virusset over for forskellige NNRTI'er (men ikke over for nukleosid-RT-hæmmere) er mulig, hvilket er forbundet med forekomsten af mutationer i RT. NNRTI'er er synergistiske med de fleste nukleosidanaloger og proteasehæmmere, hvilket gør det muligt at anvende dem mere effektivt i kombinationsbehandling.

I øjeblikket anvendes tre NMIOT'er i global praksis til behandling af HIV-infektion: delavirdin, pevirapin og efavirepc (stocrip).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirale lægemidler, fås i tabletter på 100 mg, daglig dosis er 1200 mg (400 mg x 3); 51% af lægemidlet udskilles i urinen, 44% i afføringen.

Delavirdin metaboliseres af cytokrom P450-systemet, hvilket hæmmer dets enzymer. Da metabolismen af mange almindelige lægemidler også er forbundet med cytokrom-systemet, har delavirdin en udtalt lægemiddelinteraktion, for eksempel med phenobarbital, cimetidin, ranitidin, cizanrin osv. Når delavirdin og ddl tages samtidigt, falder plasmakoncentrationerne af begge stoffer, så delavirdin bør tages en time før eller efter indtagelse af ddl. Tværtimod øger samtidig administration af delavirdin og indinavir eller saquinavir plasmaniveauet af proteasehæmmere, så det anbefales at reducere doserne af disse lægemidler, når de anvendes sammen med delavirdip. Det anbefales ikke at bruge rifabutin og rifampicin sammen med delavirdip.

Den mest karakteristiske manifestation af delavirdin-toksicitet er udslæt.

Nevirapin (Viramune, Boehringer Ingelheim) - doseringsform - 200 mg tabletter og oral suspension. Nevirapin binder sig direkte til revers transkriptase, hvilket forårsager ødelæggelse af enzymets katalytiske sted og blokerer RNA- og DNA-afhængig polymeraseaktivitet. Nevirapin konkurrerer ikke med nukleosidtrifosfater. Antiretrovirale lægemidler trænger ind i alle organer og væv, inklusive placenta og centralnervesystemet. Tages i henhold til følgende dosis: de første 14 dage - 200 mg x 1 gang dagligt, derefter 200 mg 2 gange dagligt. Metaboliseres af cytokrom P450-systemet, der inducerer dets enzymer; 80% af stoffet udskilles i urinen. 10% - med afføring.

Det er kendt, at ionoterapi med nevirapin hurtigt danner resistente HIV-stammer, derfor anbefales det kun at bruge disse antiretrovirale lægemidler i kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler. Der findes data om kombineret brug af nevirapin ddl eller med AZT/ddl hos børn med symptomatisk HIV-infektion. Resultaterne af undersøgelsen viste, at kombinationsbehandling generelt var veltolereret, men at patienter, der fik nevirapin, nogle gange blev tvunget til at afbryde behandlingen på grund af alvorlige hududslæt. Kliniske forsøg udføres for yderligere at undersøge nevirapins effektivitet til at forebygge perinatal HIV-infektion.

Viramune (nevirapin) er yderst effektiv i både initial og vedligeholdelsesbehandling med antiretroviral kombinationsbehandling. Det er meget vigtigt, at viramune er yderst effektiv både hos patienter med udviklet resistens over for proteasehæmmere og hos patienter med intolerance over for denne gruppe af lægemidler. Det skal bemærkes, at disse antiretrovirale lægemidler, der normaliserer fedtstofskiftet, reducerer bivirkningerne af proteasehæmmere.

Viramun tolereres godt af patienter ved langvarig brug, der er erfaring med brug i mere end 7 år:

• Spektret af bivirkninger er forudsigeligt.
• Påvirker ikke den mentale tilstand og forårsager ikke lipodystrofi.
• Den daglige dosis til vedligeholdelseskombinationsbehandling er 2 tabletter én gang eller 2 gange én tablet dagligt.
• Indtaget afhænger ikke af indtaget og fødevarens art.
• Viramune er yderst effektiv i initial og vedligeholdelses antiretroviral kombinationsbehandling hos børn og voksne med både lav og høj virusmængde; yderst effektiv og mest omkostningseffektiv til at forebygge perinatal transmission af HIV-1-infektion; effektiv hos patienter med udviklet resistens over for proteasehæmmere; har ikke krydsresistens over for proteasehæmmere og nukleosid revers transkriptasehæmmere.

Viramun® har en unik biotilgængelighed - mere end 90%; trænger hurtigt ind i alle organer og væv, herunder moderkagen, nervesystemet og modermælken.

Brede muligheder for kombinationsbehandling med næsten alle antiretrovirale lægemidler og lægemidler til behandling af opportunistiske infektioner.

I studier udført af P. Barreiro et al., 2000, blev effekten og sikkerheden ved at skifte fra proteasehæmmere til nevirapin vurderet hos patienter med en virusmængde på mindre end 50 celler pr. ml. Ud af de 138 observerede patienter, der havde en sådan virusmængde, og som modtog behandlingsregimer inklusive proteasehæmmere i 6 måneder, blev 104 overført til nevirapin, og 34 fortsatte med at modtage den tidligere behandling. Forfatterne konkluderede, at det er sikkert både virologisk og immunologisk at erstatte proteasehæmmere med nevirapin, giver en signifikant forbedring af livskvaliteten og forbedrer ændringer i kropsform forbundet med lipodystrofi hos halvdelen af patienterne 6 måneder efter indlæggelse, selvom niveauet af serumlipidforstyrrelser forbliver uændret. I et andet studie, udført af RuizL. et al., 2001, fandt man, at et PI-forbundet regime inklusive nevirapin var et effektivt alternativ for patienter. Nevirapin-baseret triterapi opnåede vedvarende kontrol af HIV RNA-niveauer og forbedret immunologisk respons efter 48 ugers observation hos patienterne. Skift til nevirapin forbedrede lipidprofilen signifikant i gruppe A, selvom der ikke var nogen forskelle mellem grupperne ved studiets afslutning.

Nevirapin er yderst effektivt og omkostningseffektivt til at forebygge vertikal transmission af HIV fra mor til foster. Omkostningerne ved et behandlingsforløb er cirka 100 gange billigere end andre behandlingsregimer (se nedenfor). Samtidig reduceres hyppigheden af HIV-smitte med 3-4 gange. Disse antiretrovirale lægemidler har ikke krydsresistens med proteasehæmmere og nukleosidanaloger og tolereres godt ved langvarig brug.

Interaktionen mellem nevirapin og nukleosidanaloger (azidothymidin, videx eller hivid) samt med proteasehæmmere (saquinavir og indinavir) kræver ikke dosisjustering.

Når nevirapin anvendes i kombination med proteasehæmmere, orale præventionsmidler, rifabutin, rifampicin, reduceres plasmakoncentrationerne af disse stoffer, derfor er omhyggelig overvågning nødvendig.

På den 7. konference om retrovirusser og opportunistiske infektioner (San Francisco, 2000) blev det rapporteret, at en kombination af nevirapin og combivir var tilrådelig. Det blev vist, at combivir/nevirapin-kombinationen har signifikant højere aktivitet end behandlingen indeholdende combivir og nelfinavir. Hos patienter, der fik combivir- og nevirapin-kombinationen, var virusmængden signifikant reduceret til ikke-detekterbar efter 6 måneder fra behandlingsstart, og CD-celleniveauet steg. I dette tilfælde blev behandlingen ordineret til patienter med en initial virusmængde på mere end 1500 kopier af RNA pr. ml, selv før udviklingen af AIDS. Det skal bemærkes, at 39 % af de behandlede var injektionsmisbrugere og ikke havde modtaget antiretroviral behandling før denne behandling. Sammenlignet med patienter, der fik nelfinavir med combivir, havde nevirapin+combivir-kombinationen færre bivirkninger, og det var sjældnere nødvendigt at seponere den på grund af dens bedre tolerabilitet. Ifølge generelt accepterede data har nelfinavir dog, i modsætning til nevirapin, mindre udtalte bivirkninger. I lyset af dette er det muligt at anbefale 2 ordninger skiftevis eller sekventielt.

Andre NNRTI'er er i den kliniske forsøgsfase, blandt dem er niklovirider ikke-kompetitive antiretrovirale lægemidler, HIV-1-hæmmere, unikke i struktur, har den samme virkningsmekanisme som alle NNRTI'er og er karakteriseret ved den hurtige udvikling af virusresistens.

DuPont-Merk har udviklet en ny ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), som har en lang halveringstid (40-55 timer), hvilket gør en enkelt dosis på 600 Mr/cyT mulig (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz er i øjeblikket godkendt til brug i Rusland.

Disse antiretrovirale lægemidler blev introduceret i 1998. I kombination med to reverse transkriptasehæmmere har efavirenz vist sig at være mere effektivt end proteasehæmmere og nevirapin. Efavirenz hæmmer HIV hurtigere og i en længere periode, op til 144 uger.

Fordelen ved at bruge efavirenz i forhold til andre lægemidler er dets lange halveringstid (48 timer). Efavirenz tolereres godt. Den indledende bivirkning på centralnervesystemet reduceres betydeligt efter de første par ugers behandling. J. van Lunzen (2002) foreslår en ny form for lægemidlet - 600 mg i én tablet, som tages én gang dagligt, i stedet for 3 tabletter à 200 mg. Dette letter indtagelsen og reducerer glemsomhedsfaktoren, hvorved overholdelsen af behandlingen forbedres.

Et særligt studie (Montana-forsøget, ANRS 091) foreslår en kombination af et nyt lægemiddel - emitricitabin (emitricitabin) 200 mg, ddl-400 mg og efavirenz 600 mg én gang. Al medicin gives før sengetid. I dette tilfælde faldt niveauet af virusmængde hos 95 % af patienterne efter 48 uger, og niveauet af CD4 T-lymfocytter steg med 209 celler.

Indenlandske antiretrovirale lægemidler

Indenlandsk azidothymidin (timazid) produceres i kapsler på 0,1 g og anbefales til brug i situationer, hvor brugen af regrovir, zidovudin (Glaxo Wellcome) er indiceret. Et af de mest effektive indenlandske lægemidler er phosphazid, som produceres af "AZT Association" under handelsnavnet nikavir (5'-H-phosphonatnatriumsalt af azidothymidin), tabletter på 0,2 g. Nikavir tilhører klassen af HIV revers transkriptasehæmmere. Antiretrovirale lægemidler er beskyttet ikke kun af russiske, men også af udenlandske patenter.

Nikavir ligner azidothymidin (Thimazid, Retrovir), som er meget anvendt til behandling af HIV-infektion, i sin kemiske struktur, virkningsmekanisme, antivirale aktivitet, men det er betydeligt mindre giftigt for kroppen (6-8 gange), og har også en forlænget effekt, dvs. det forbliver i blodet længere ved en terapeutisk koncentration, hvilket gør det muligt at antage en gang daglig dosis.

I den prækliniske testfase blev det også vist, at nikavirs biotilgængelighed og bioækvivalens er sammenlignelig med azidothymidins: det har ingen mutagene, DNA-beskadigende, kræftfremkaldende eller allergifremkaldende virkninger. Negative virkninger på graviditetsudviklingen blev kun observeret ved anvendelse af 20-dobbelte terapeutiske doser (ved anvendelse af 10-dobbelte terapeutiske doser blev dette ikke observeret).

Resultaterne af forsøgene viste høj terapeutisk effekt af nikavir hos patienter, der tager antiretrovirale lægemidler, både som monoterapi og som en del af kombinationsbehandling. En stigning i niveauet af CD4-lymfocytter på gennemsnitligt 2-3 gange og et fald i medianniveauet af HIV-RNA (viral load) på gennemsnitligt 3-4 gange (mere end 0,5 log/l) blev observeret hos langt de fleste patienter (73,2%), der tog nikavir. Den positive terapeutiske effekt (genoprettelse af immunstatus og et fald i risikoen for at udvikle opportunistiske sygdomme) var stabil ved alle undersøgte daglige doser: fra 0,4 g til 1,2 g i 2-3 doser.

Den anbefalede standardbehandling er at tage Nikavir 0,4 g to gange dagligt. Til børn: 0,01-0,02 g pr. kilogram vægt fordelt på 2 doser. Det anbefales at tage antiretrovirale lægemidler før måltider og skylle dem ned med et glas vand. I tilfælde af læsioner i centralnervesystemet forårsaget af en retrovirus ordineres lægemidlet i en daglig dosis på 1,2 g. I tilfælde af alvorlige bivirkninger (usandsynlige) reduceres den daglige dosis til 0,4 g for voksne og til 0,005 g pr. kilogram vægt for børn. Behandlingsforløbet er ubegrænset, om nødvendigt i intermitterende forløb i mindst tre måneder.

Nikavir tolereres godt ikke kun af voksne, men også af børn. Bivirkninger, der er almindelige for andre antiretrovirale lægemidler, såsom kvalme, opkastning, hovedpine, diarré, muskelsmerter, anæmi, trombocytopeni og neutropeni, blev praktisk talt ikke observeret hos patienter i hele Nikavir-brugsperioden. Derudover viser resultaterne af undersøgelser muligheden for at anvende Nikavir til patienter, der udviklede intolerance over for azidothymidin (retrovir, thymazid) under tidligere behandling. Der blev ikke observeret udvikling af resistens over for Nikavir ved langvarig (mere end et år) brug. Lægemidlets lave toksicitet åbner muligheder for dets anvendelse som en forebyggende foranstaltning mod risikoen for HIV-infektion.

I lyset af ovenstående er der al mulig grund til at betragte Nikavir som et lovende lægemiddel til behandling af HIV-infektion, som har betydelige fordele i forhold til lignende lægemidler, der i øjeblikket anvendes i global klinisk praksis, og skabelsen af Nikavir er en utvivlsom præstation inden for indenlandsk videnskab og teknologi.

Indenlandske antiretrovirale lægemidler "Nikavir" er 2-3 gange billigere end udenlandske ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir", Glaxo Wellcome Ltd, "Videx", "Zerit", Bristol-Myers Squid Corn og andre).

Resultaterne af brugen af nikavir i en trekomponents kombinationsbehandling med antiretroviral terapi med reverse transkriptasehæmmere: nikavir, videx og ikke-nukleosidhæmmeren viramun hos 25 voksne patienter viste sig at være meget effektiv og var ikke ledsaget af nogen bivirkninger. I de senere år er antallet af antiretrovirale midler konstant steget, og behandlingen af HIV-positive personer er blevet kompleks og fortsætter med at forbedres. Ved ordination af antiretroviral terapi skelnes patienter med asymptomatisk og symptomatisk HIV-infektion, og blandt sidstnævnte - kategorien af personer med et fremskredent stadium af sygdommen. Tilgange til ordination af antiretroviral terapi i sygdommens akutte fase, samt de grundlæggende principper for ændring af ineffektive regimer eller deres individuelle komponenter, betragtes separat.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Reverse transkriptasehæmmere - nukleosidanaloger

Nukleosidanaloger har let ændrede strukturer af naturlige nukleosider - thymidin, cytidin, adenosin eller guanosin. Intracellulært, under påvirkning af cellulære enzymer, omdannes disse antiretrovirale lægemidler til aktive trifosfatformer, som HIV revers transkriptase fejlagtigt bruger i stedet for naturlige nukleosidtrifosfater til at forlænge DNA-kæden. Forskelle i strukturen af analoger og naturlige nukleosider gør det imidlertid umuligt at binde det næste nukleotid i den voksende kæde af viralt DNA, hvilket fører til dets afbrydelse.

Det mest undersøgte antiretrovirale lægemiddel, der er inkluderet i komplekset af antivirale midler, er azidothymidin.

Azidothymidin (3'-azido,2'3'-dideoxythymidin, AZT, zidovudin, retrovir; Glaxo-Smithklein) - syntetiske antiretrovirale lægemidler, analoger af det naturlige nukleosid thymidin - blev foreslået til behandling af patienter med HIV-infektion i 1985 og var i lang tid et af de mest effektive antivirale midler.

I Rusland produceres AZT under handelsnavnet timazid. Den anden indenlandske nukleosidanalog, phosphazid, er også et derivat af azidothymidin og er også godkendt til udbredt brug.

Inde i cellen fosforyleres AZT til sin aktive metabolit AZT-triphosphat, som kompetitivt hæmmer tilføjelsen af thymidin til den voksende DNA-kæde via RT. Ved at erstatte thymidintrifosfat blokerer AZT-triphosphat tilføjelsen af det næste nukleotid til DNA-kæden, fordi dets 3'-azidogruppe ikke kan danne en fosfodiesterbinding.

AZT er en selektiv hæmmer af HIV-1- og HIV-2-replikation i CD4 T-lymfocytter, makrofager og monocytter, og har evnen til at trænge ind i centralnervesystemet gennem blod-hjerne-barrieren.

AZT anbefales til behandling af alle HIV-positive voksne og unge med CD4-lymfocyttal på under 500/mm3, samt børn med HIV-infektion. I de senere år er AZT blevet anvendt i vid udstrækning til kemoprofylakse af perinatal HIV-infektion.

Disse antiretrovirale lægemidler absorberes godt ved oral indtagelse (op til 60%). Halveringstiden fra cellen er cirka 3 timer. Akkumuleret erfaring har vist, at den optimale dosis for voksne er 600 mg dagligt: 200 mg x 3 gange eller 300 mg x 2 gange dagligt, men afhængigt af HIV-infektionsstadiet og tolerancen kan den reduceres til 300 mg/dag. Ifølge de fleste europæiske forskere kan en AZT-dosis på 500 mg dagligt også betragtes som optimal. AZT udskilles via nyrerne, så hos patienter med kronisk nyresvigt bør doserne reduceres.

Til børn ordineres antiretrovirale lægemidler med en dosis på 90-180 mg/m2 kropsoverflade hver 6. time.

Studier har vist, at AZT signifikant bremser HIV-replikation og progression af HIV-infektion hos patienter med asymptomatisk og symptomatisk HIV-infektion og forbedrer livskvaliteten ved at reducere sværhedsgraden af opportunistiske infektioner og neurologiske dysfunktioner. Samtidig øges antallet af CD4 T-celler i kroppen, og niveauet af virusmængden falder.

Bivirkningerne af AZT er primært relateret til behovet for høje doser og toksicitet for knoglemarven. Blandt dem er anæmi, leukopeni og andre symptomer - træthed, udslæt, hovedpine, myopati, kvalme, søvnløshed.

Resistens over for AZT udvikles hos de fleste patienter ved langvarig brug (mere end 6 måneder). For at reducere udviklingen af resistente stammer anbefales det at bruge AZT i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

I øjeblikket anvendes andre nukleosid antiretrovirale lægemidler og analoger, udover AZT, til behandling af HIV-infektion - didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir og combivir.

Didanosin (2',3'-dideoxyinosin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) er et syntetisk antiretroviralt lægemiddel, en analog af purinnukleosidet deoxyadenosin, og var det andet antiretrovirale middel, der blev godkendt til behandling af HIV-infektion i 1991.

Efter penetration af cellen omdannes didanosin af cellulære enzymer til aktivt dideoxyadenosintrifosfat, der udviser udtalt anti-HIV-1- og anti-HIV-2-aktivitet.

I starten blev ddl anvendt til voksne patienter med symptomatisk HIV-infektion i kombination med tidligere påbegyndt AZT-behandling, senere blev det anvendt i kombination med andre antivirale midler samt som monoterapi. Anbefalede doser til voksne: over 60 kg kropsvægt - 200 mg x 2 gange dagligt, under 60 kg - 125 mg x 2 gange dagligt, til børn - 90-150 mg/m2 kropsoverflade hver 12. time.

I øjeblikket foreslås det at ordinere ddl (videx) én gang dagligt med 400 mg til voksne og 180-240 mg/kg pr. dag til børn.

Effekten af nyopstartet ddl-monoterapi mod HIV-infektion er omtrent den samme som AZT-monoterapi. Ifølge Spruance SL et al. var det dog mere effektivt at skifte til ddl-monoterapi end at fortsætte AZT hos patienter, der fik AZT-monoterapi. Ifølge Englund J. et al. var ddl, enten alene eller i kombination med AZT, mere effektivt end AZT alene til behandling af HIV-infektion hos børn.

Der er indhentet data om, at in vitro didanosin (samt cytidinanaloger - zalcitabin og lamivudin) er mere aktivt mod ikke-aktiverede perifere mononukleære blodceller end i aktiverede celler, i modsætning til zidovudin og stavudin, så det er rationelt at anvende kombinationer.

De mest alvorlige bivirkninger ved ddl er pankreatitis, op til udvikling af pankreasnekrose med dødelig udgang, samt perifere neuropatier, hvis hyppighed stiger med stigende dosis. Blandt andre negative manifestationer er nyredysfunktion og ændringer i leverprøver. Forekomsten af symptomer som kvalme, mavesmerter, forhøjet amylase eller lipase er en indikation for en pause i ddl-behandlingen, indtil pankreatitis er udelukket.

Antiretrovirale lægemidler såsom dapson og ketoconazol bør tages 2 timer før DDL, da DDL-tabletter kan hæmme maveabsorptionen af dapson og ketoconazol. Der skal udvises forsigtighed, når oral ganciclovir administreres samtidigt med DDL, da det øger risikoen for pankreatitis.

Udviklingen af ddl-resistente HIV-stammer sker ved langvarig brug. Studier har vist, at ddI/AZT-kombinationen ikke forhindrer udviklingen af virusresistens (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), og nedsat følsomhed over for AZT forekommer med lige stor hyppighed hos patienter, der modtager AZT-behandling eller A3T/ddl-kombinationen.

Zalcitabin (2',3'-dideoxycytidin, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) er en pyrimidinanalog af nukleosidet cytidin, hvor hydroxylgruppen i cytidinpositionen er erstattet af et hydrogenatom. Efter omdannelse til det aktive 5'-triphosphat af cellulære kinaser bliver det en kompetitiv hæmmer af revers transkriptase.

DdC blev godkendt til brug i kombination med AZT hos patienter, der ikke tidligere havde modtaget antiretroviral behandling, og som monoterapi til erstatning af AZT hos personer med progressiv HIV-infektion eller med AZT-intolerance. Studier har vist, at kombinationen af zalcitabin og zidovudin signifikant øgede CD4+ celletallet med mere end 50% fra baseline og reducerede forekomsten af AIDS-definerende tilstande og dødsfald hos tidligere ubehandlede HIV-inficerede patienter og hos patienter, der fik antiviral behandling. Behandlingsvarigheden var i gennemsnit 143 uger (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Selvom store kliniske forsøg har vist gode terapeutiske effekter ved kombineret brug af ddC og AZT, anbefales det i øjeblikket at bruge ddC i triple-terapi inklusive en proteasehæmmer.

Den anbefalede dosis til voksne og unge er 0,75 mg x 3 gange dagligt, til børn under 13 år 0,005-0,01 mg/kg kropsvægt hver 8. time.

Almindelige bivirkninger omfatter hovedpine, svaghed og mave-tarmlidelser. Disse antiretrovirale lægemidler har de mest karakteristiske komplikationer - perifere neuropatier, som forekommer hos patienter med fremskreden HIV-infektion i omkring 1/3 af tilfældene. Pankreatitis udvikler sig hos 1% af de personer, der får ddC. Sjældne komplikationer omfatter leversteatose, sår i mundhulen eller spiserøret og kardiomyopati.

Lægemiddelinteraktioner: Kombineret brug af ddC med visse lægemidler (chloramphenicol, dapson, didanosin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vincristin osv.) øger risikoen for perifer neuropati. Intravenøs administration af pentamidin kan forårsage pancreatitis, så samtidig brug af ddC anbefales ikke.

Resistens over for ddC udvikles inden for cirka et års behandling. Samtidig brug af ddC og AZT forhindrer ikke udvikling af resistens. Krydsresistens med andre nukleosidanaloger (ddl, d4T, 3TC) er mulig (AmFAR's AIDS/HIV-behandlingskatalog, 1997).

Stavudin (2'3'-didehydro-2',3'-deoxythymidin, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) er et antiretroviralt lægemiddel, en analog af det naturlige nukleosid thymidin. Det er aktivt mod HIV-1 og HIV-2. Stavudin phosphoryleres til stavudin-5'-triphosphat af cellulære kinaser og hæmmer virusreplikation på to måder: ved at hæmme revers transkriptase og ved at afbryde den dannende DNA-kæde.

Det anbefales ikke at bruge stavudin sammen med zidovudin (AZT), da de konkurrerer om de samme cellulære enzymer. Zerit kan dog med succes anvendes i tilfælde, hvor zidovudinbehandling ikke er indiceret eller skal erstattes. Den terapeutiske effekt af stavudin forstærkes, når det ordineres sammen med didanosin, lamivudin og proteasehæmmere. Zerit har den egenskab, at det trænger ind i centralnervesystemet og forhindrer udviklingen af HIV-demens.

Doser til voksne og unge: over 60 kg - 40 mg x 2 gange dagligt, 30-60 kg - 30 mg x 2 gange dagligt.

For nylig er disse antiretrovirale lægemidler blevet godkendt til brug ved HIV-infektion hos børn i en dosis på 1 mg/kg kropsvægt hver 12. time til børn, der vejer under 30 kg.

Bivirkninger af zerit inkluderer søvnforstyrrelser, hududslæt, hovedpine og mave-tarmlidelser. En sjælden, men mest alvorlig manifestation af toksicitet er dosisafhængig perifer neuropati. Nogle gange er leverenzymer forhøjede.

Tilfælde af d4T-resistens var sjældne.

Zerit og Videx er blevet godkendt af FDA som førstelinjebehandling mod HIV-infektion.

Ifølge S. Moreno (2002) udvikles resistens over for d4T langsommere end over for AZT. I øjeblikket skelnes der mellem tre primære bivirkninger forbundet med lipidmetabolismeforstyrrelser: lipoatrofi, lipodystrofi og lipohypertrofi. Én undersøgelse viste signifikante forskelle mellem d4T og AZT hos patienter med lipoatrofi, men uden hypertrofi, en anden undersøgelse viste en lignende hyppighed af lipodystrofi under behandling med d4T og AZT. Den daglige d4T (100 mg pr. tablet) (Zerit PRC) er bekvem og optimal for adhærens og kan forbedre kliniske resultater.

Lamivudin (2',3'-dideoxy-3'-tacitidin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) har været anvendt til behandling af HIV-infektion siden 1995. Intracellulært fosforyleres disse antiretrovirale midler til det aktive 5'-triphosphat med en cellulær halveringstid på 10,5 til 15,5 timer. Det aktive L-TP konkurrerer med naturligt deoxycytidintrifosfat om binding til den voksende kæde af proviralt DNA og hæmmer derved HIV-RT.

Antiretrovirale lægemidler har høj biotilgængelighed ved oral indtagelse (86%), udskilles via nyrerne, tages med 150 mg to gange dagligt (for voksne og unge, der vejer over 50 kg), børn under 13 år ordineres 4 mg/kg vægt hver 12. time.

Synergisme mellem lamivudin og retrovir er blevet etableret. Kombineret behandling forsinkes fremkomsten af kemoterapiresistente HIV-stammer. En god antiviral effekt er også blevet observeret ved brug af ZTS i kombination med d4T og proteasehæmmere. Lamivudin anvendes med succes til behandling af ikke kun HIV-infektion, men også kronisk viral hepatitis B. Fordelen ved lamivudin i forhold til andre reverse transkriptasehæmmere er muligheden for at bruge det to gange dagligt, hvilket betydeligt letter implementeringen af kombineret behandling.

Brugen af AZT/ZTS og AZT/ZTS/indinavir-kombinationer ved HIV-infektion hos børn undersøges.

Lamivudin har minimal toksicitet. Ved indtagelse kan symptomer som hovedpine, kvalme, diarré, neuropati, neutropeni og anæmi forekomme.

Det er kendt, at resistens over for ART blev dannet hos patienter, der tog antiretrovirale lægemidler i mere end 12 uger.

GlaxoSmithKline producerer også kombinerede antiretrovirale lægemidler - Combivir, hvoraf én tablet indeholder to nukleosidanaloger - Retrovir (zidovudin) - 300 mg og Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir tages 1 tablet to gange dagligt, hvilket forenkler implementeringen af kombineret behandling betydeligt. Antiretrovirale lægemidler kombineres godt med andre lægemidler og udviser maksimale undertrykkende egenskaber i tripelbehandling og anbefales til HIV-positive patienter, der starter antiviral behandling, eller som allerede har modtaget andre antiretrovirale lægemidler. Combivir bremser tydeligt progressionen af HIV-sygdommen og reducerer dødeligheden.

De mest almindelige bivirkninger ved Combivir er hovedpine (35%), kvalme (33%), træthed/utilpashed (27%), tegn og symptomer i næsen (20%) samt manifestationer, der er direkte relateret til dets komponent zidovudin, såsom neutropeni, anæmi og, ved langvarig brug, myopati.

Combivir anbefales ikke til børn under 12 år, patienter, der vejer mindre end ca. 50 kg, eller patienter med nyresvigt.

Azidothymidin (retrovir), hivid (zalcitabin), videx (didanosin), lamivudin (epivir), stavudin (zerit) og combivir er godkendt til brug i vores land.

Et andet nyt lægemiddel fra gruppen af nukleosidanaloger, abacavir, har i øjeblikket gennemgået kliniske forsøg.

Abacavir eller Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirale lægemidler, analoger af naturligt guanosin, har unikke intracellulære fosforyleringsveje, som adskiller det fra tidligere nukleosidanaloger. Det tages i en dosis på 300 mg x 2 gange dagligt. Det har god biotilgængelighed ved oral indtagelse og er i stand til at trænge ind i centralnervesystemet.

Studier har vist, at abacavir, når det anvendes alene, reducerede virusmængden signifikant, og når det anvendes i kombination med AZT og 3TC, samt med proteasehæmmere (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), blev virusmængden uopdagelig. Kliniske studier har vist, at patienter i ddl- eller d4T-behandling reagerede bedre på tilsætning af abacavir end dem, der fik AZT eller AZT/3TC.

Abacavir tolereres generelt godt. Ved brug kan allergiske reaktioner (2-5%), neutropeni, hududslæt, kvalme, hovedpine eller mavesmerter og diarré forekomme, men for tidligt identificerede overfølsomhedsreaktioner kan føre til alvorlige konsekvenser eller endda død hos patienten. Kliniske forsøg har ikke vist nogen krydsinteraktion mellem abacavir og andre antiretrovirale lægemidler.

Sjældne tilfælde af resistente HIV-stammer er blevet rapporteret ved abacavir-monoterapi i 12-24 uger. AZT- eller 3TC-behandling kan dog forårsage krydsresistens over for abacavir.

Adefovirdipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) er det første antiretrovirale lægemiddel af nukleotidanalogen, som allerede indeholder en monofosfatgruppe (adenosinmonofosfat), hvilket letter yderligere stadier af fosforylering, hvilket gør det mere aktivt mod en bred vifte af celler, især hvilende celler. Adefovir har en lang halveringstid i cellen, hvilket tillader brugen af antiretrovirale lægemidler én gang dagligt i en dosis på 1200 mg. Det udskilles via nyrerne. Adefovirs interaktioner med andre antivirale midler er ikke tilstrækkeligt undersøgt til dato. Det er blevet fastslået, at adefovir udviser aktivitet mod andre virale stoffer, såsom hepatitis B-virus og cytomegalovirus (CMV), hvilket gør det lovende til brug hos patienter med HIV-infektion med viral hepatitis B og CMV-infektion.

Nye antiretrovirale lægemidler fra GlaxoSmithKline er blevet udviklet og forberedt til klinisk afprøvning: Trizivir, som indeholder 300 mg retrovir, 150 mg epivir og 300 mg abacavir, og anbefales til brug som 1 tablet 2 gange dagligt.

Introduktionen af en anden af de kraftigste nukleosid revers transkriptasehæmmere, abacavir, i Combivir vil bidrage til at overvinde udviklingen af resistens over for Retrovir og Epivir.

Erfaring med kombinationer af to nukleosidanaloger har vist, at kombinationsnukleosidbehandling (AZT/ddl, AZT/ddC eller AZT/3TC) generelt er mere effektiv end mono-AZT- eller ddl-behandling, men nukleosidanaloger har ulemper: HIV-revers transkriptase muterer hurtigt og bliver ufølsom over for lægemidler, hvilket igen kan forårsage bivirkninger, så det er nødvendigt at anvende nukleosid revers transkriptasehæmmere sammen med hæmmere af andre HIV-enzymer, især C-proteasehæmmere.