Amyloidose og nyreskader - Behandling

Ifølge moderne koncepter er behandlingen af amyloidose en reduktion i mængden af precursorproteiner (eller, hvis muligt, deres fjernelse) for at bremse eller stoppe progressionen af amyloidose. Den ugunstige prognose i det naturlige forløb af amyloidose berettiger brugen af nogle aggressive lægemiddelregimer eller andre radikale foranstaltninger (højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation hos patienter med AL-amyloidose). Den kliniske forbedring, der kan opnås med disse typer behandling, består i stabilisering eller genoprettelse af vitale organers funktion, samt i at forhindre yderligere generalisering af processen, hvilket øger patienternes forventede levetid. Det morfologiske kriterium for behandlingens effektivitet anses for at være et fald i amyloidaflejringer i væv, hvilket i øjeblikket kan vurderes ved hjælp af radioisotopscintigrafi med en serum beta-komponent. Ud over de vigtigste terapeutiske regimer bør behandlingen af amyloidose omfatte symptomatiske metoder, der sigter mod at reducere sværhedsgraden af kongestiv kredsløbssvigt, arytmier, ødemsyndrom og korrektion af arteriel hypotension eller hypertension.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling af AA-amyloidose

Målet med behandling af sekundær amyloidose er at undertrykke produktionen af SAA-forløberproteinet, hvilket opnås ved behandling af kronisk inflammation, herunder kirurgi (sekvestrektomi for osteomyelitis, fjernelse af en lungelap for bronkiektasi), tumorer og tuberkulose. Af særlig betydning i øjeblikket er behandlingen af leddegigt, givet dens førende position blandt årsagerne til sekundær amyloidose. Ved grundlæggende behandling af leddegigt med cytostatika: methotrexat, cyclophosphamid, chlorambucil, ordineret i en længere periode (mere end 12 måneder), udvikles amyloidose sjældnere. Hos patienter med allerede udviklet amyloidose giver behandling med cytostatika i de fleste tilfælde mulighed for at reducere de kliniske manifestationer af amyloid nefropati. Som et resultat af amyloidosebehandling ses et fald i proteinuri, lindring af nefrotisk syndrom og stabilisering af nyrefunktionen. Hos nogle patienter er det muligt at forhindre udviklingen af kronisk nyresvigt eller bremse dens progression, hvilket forbedrer prognosen betydeligt. Overvågning af effektiviteten af amyloidosebehandling med cytostatika er normalisering af koncentrationen af C-reaktivt protein i blodet. En lovende behandlingsmetode, der kan erstatte traditionelle cytostatika, er brugen af TNF-α-hæmmere.

Det foretrukne lægemiddel til behandling af AA-amyloidose ved periodisk sygdom er colchicin. Ved konstant brug er det muligt fuldstændigt at stoppe tilbagefald af anfald hos de fleste patienter og sikre forebyggelse af udvikling af amyloidose. I tilfælde af udviklet amyloidose fører langvarig (muligvis livslang) brug af colchicin i en dosis på 1,8-2 mg/dag til remission, udtrykt i eliminering af nefrotisk syndrom, et fald eller forsvinden af proteinuri hos patienter med normal nyrefunktion. Ved kronisk nyresvigt reduceres den initiale dosis af colchicin afhængigt af værdien af glomerulær filtration, selvom det i tilfælde af et fald i koncentrationen af kreatinin i blodet er muligt at øge dosis til standarden. Colchicin forhindrer også tilbagefald af amyloidose i den transplanterede nyre. Patienter tolererer dette lægemiddel godt. Ved dyspepsi (den mest almindelige bivirkning af colchicin) er der ikke behov for at seponere lægemidlet: det forsvinder normalt af sig selv eller ved ordination af enzympræparater. Livslang administration af colchicin er sikker. Colchicins anti-amyloid-effekt er baseret på dets evne til eksperimentelt at undertrykke akutfasesyntesen af SAA-forløberproteinet og blokere dannelsen af amyloid-accelererende faktor, som hæmmer dannelsen af amyloidfibriller. Mens colchicins effektivitet ved amyloidose i forbindelse med periodisk sygdom er uden tvivl, er der kun få undersøgelser, der indikerer dets succesfulde anvendelse hos patienter med sekundær amyloidose. Antagelsen om, at lægemidlet effektivt kan anvendes til behandling af AA-type amyloidose generelt, er endnu ikke blevet bevist. Ud over colchicin anvendes dimethylsulfoxid til AA-amyloidose, hvilket forårsager resorption af amyloidaflejringer. Imidlertid er dets anvendelse i høje doser (mindst 10 g/dag), som er nødvendige for vellykket behandling, begrænset på grund af den ekstremt ubehagelige lugt, som patienterne udsender, når de tager det. Et moderne lægemiddel, der sigter mod amyloidresorption, er Fibrillex; dets anvendelse er berettiget som et supplement til hovedterapien af den prædisponerende sygdom eller behandling med colchicin.

Behandling af amyloidose af AL-typen

Ved AL-type amyloidose, ligesom ved myelom, er målet med behandlingen at undertrykke proliferation eller fuldstændigt udrydde plasmacelleklonen for at reducere produktionen af lette immunoglobulinkæder. Dette opnås ved at ordinere melphalan i kombination med prednisolon. Behandlingen fortsættes i 12-24 måneder i 4-7-dages forløb med et interval på 4-6 uger. Dosis af melphalan er 0,15-0,25 mg/kg kropsvægt pr. dag, prednisolon - 0,8 mg/kg kropsvægt pr. dag. Hos patienter med kronisk nyresvigt (SCF mindre end 40 ml/min) reduceres dosis af melphalan med 50%. Hvis der er tegn på amyloidoseprogression efter 3 måneders behandling, bør behandlingen seponeres. En utvivlsom indikator for behandlingens effektivitet efter 12-24 måneder anses for at være et 50% fald i proteinuri uden nedsat nyrefunktion, normalisering af den forhøjede koncentration af kreatinin i blodet før behandlingsstart, forsvinden af symptomer på kredsløbssvigt, samt et 50% fald i indholdet af monoklonalt immunoglobulin i blod og urin. Langvarig behandling (mindst 12 måneder) kan dog ikke udføres hos alle patienter, da sygdommens progression kan overgå melphalans positive effekt: det har myelotoksiske egenskaber, som kan føre til udvikling af leukæmi eller myelodysplasi. Behandling af amyloidose med melphalan og prednisolon i henhold til den specificerede ordning gør det muligt at undgå melphalans myelotoksicitet: en positiv effekt opnås hos 18% af patienterne, og de bedste resultater ses i NS uden nedsat nyrefunktion og kredsløbssvigt. Den forventede levetid for patienter, der har udviklet et positivt respons på behandlingen, er i gennemsnit 89 måneder.

For nylig er mere aggressive polykemoterapiregimer med inklusion af vincristin, doxorubicin, cyclophosphamid, melphalan og dexamethason i forskellige kombinationer i stigende grad blevet anvendt til behandling af AL-amyloidose (ikke kun i forbindelse med myelomatosesygdom, men også ved primær amyloidose). Nyere undersøgelser indikerer større effektivitet af højdosis-kemoterapi. Således offentliggjorde RL Comenzo et al. i 1996 foreløbige resultater af behandling af 5 patienter med AL-amyloidose med intravenøse infusioner af melphalan i en dosis på 200 mg/m2 ^{kropsoverfladeareal}, efterfulgt af introduktion af autologe stamceller (CD34 ⁺ ) i blodet. Autologe stamceller opnås ved leukaferese af patientens blod efter deres foreløbige mobilisering fra knoglemarven under påvirkning af granulocytkolonistimulerende faktor introduceret udefra. Imidlertid begrænser alvorlig agranulocytose og andre komplikationer ved denne behandling betydeligt brugen af ultrahøjdosis-melphalanbehandling, især hos patienter med kredsløbssvigt. Lave overlevelsesrater hos patienter med AL-amyloidose tillader ikke en endelig vurdering af effektiviteten af disse behandlinger. Brugen af colchicin til behandling af AL-amyloidose har vist sig ineffektiv.

Behandling af dialyseamyloidose

Målet med behandlingen er at reducere mængden af precursorprotein ved at øge clearance af beta2 mikroglobulin ved hjælp af moderne blodrensningsmetoder: high-flow hæmodialyse på syntetiske membraner, hvilket forbedrer absorptionen af beta2-mikroglobulin, hæmofiltrering og immunosorption. Disse metoder kan reducere koncentrationen af precursorprotein med omkring 33%, hvilket kan forsinke eller bremse udviklingen af dialyseamyloidose. Den eneste virkelig effektive behandling er dog nyretransplantation. Efter transplantation falder beta2 mikroglobulinindholdet til normale værdier, hvilket ledsages af en hurtig forsvinden af de kliniske tegn på amyloidose, selvom amyloidaflejringer i knoglerne varer ved i mange år. Reduktionen i sygdomssymptomer er tilsyneladende forbundet med den antiinflammatoriske effekt af immunsuppressiv behandling efter transplantation og i mindre grad med ophør af hæmodialyseprocedurer.

Behandling af arvelig amyloid neuropati

Den foretrukne behandling for amyloidose af ATTR-typen er levertransplantation, hvor kilden til amyloidogene prekursorsynteser fjernes. Hvis der efter denne operation ikke er tegn på fremskreden neuropati, kan patienten betragtes som praktisk talt helbredt.

Nyreerstatningsterapi

Da kronisk nyresvigt er en af hovedårsagerne til død hos patienter med systemisk amyloidose, forbedrer hæmodialyse eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse prognosen for disse patienter. Overlevelsen hos patienter med amyloidose under hæmodialyse, uanset type, er sammenlignelig med overlevelsen hos patienter med andre systemiske sygdomme og diabetes mellitus. Samtidig ses god og tilfredsstillende rehabilitering hos 60% af patienterne med AA- og AL-typerne af sygdommen. Hjerte- og karskader er hovedårsagen til død hos patienter med amyloidose under hæmodialyse. Kontinuerlig ambulant PD har nogle fordele i forhold til hæmodialyse, da der ikke er behov for permanent vaskulær adgang, arteriel hypotension ikke forekommer under dialyseproceduren, og hos patienter med AL-type amyloidose er fjernelse af immunoglobulin-lette kæder mulig under proceduren. Nyretransplantation er lige effektiv i begge typer systemisk amyloidose. Femårsoverlevelsesraten for patienter og transplantationer er henholdsvis 65 og 62% og er sammenlignelig med de tilsvarende indikatorer i andre grupper af patienter med kronisk nyresvigt.

Nyretransplantation er indiceret til patienter med langsom progression af amyloidose uden hjerte- eller mave-tarmpåvirkning. Ifølge forskellige data forekommer amyloidose i den transplanterede nyre hos cirka 30% af patienterne, men det forårsager transplantattab hos kun 2-3% af patienterne.